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維生素E等抗氧化劑可導致肺癌轉移

7月
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2019

2019年7月20日11時 癌圖騰

癌圖騰

一項新的研究解釋了為什麼肺癌在某些基因發生變化的患者中傳播得更快,並表明長期以來被認為是預防措施的維生素E可能會導致同樣的傳播。

由紐約大學醫學院(NYU School of Medicine)和珀爾馬特癌症中心(Perlmutter Cancer Center)的研究人員領導、在小鼠和人類組織中進行的實驗揭示了BACH1蛋白與癌細胞遷移和組織侵襲之間的關係。

圖片來源:James Heilman, MD Wikipedia

6月27日發表在《Cell》雜誌上的這項研究結果反映了癌細胞的性質。癌細胞產生於一個地方,但經常擴散(轉移)並在其他地方生根。肺癌轉移是美國癌症死亡的主要原因。

大約40%的肺癌是腺癌,它是由分泌粘液的細胞形成的,並且在22%的病例中已經擴散到肺組織之外。

"我們的結果最後闡明了BACH 1信號周圍的網絡機制,表明一類已批准的藥物可以對抗約30%的癌症擴散的患者。"高級研究作者、醫學博士Michele Pagano說道,他是紐約大學醫學院的生物化學和分子藥理學部門的主席。

最新發表的研究圍繞著突變展開,這種變化在整個DNA編碼中不斷發生。儘管許多細胞被淘汰,但有些細胞要麼沒有任何作用,導致疾病,要麼作為進化的一部分幫助細胞更好地生存於不斷變化的環境中。

例如,這種變化有助於肺腺癌細胞在氧化應激下存活。氧化應激是一種反應性強、破壞細胞的分子(氧化劑)作為"燃燒"燃料產生能量的副作用而產生的過程。癌細胞需要額外的燃料來支持侵略性的生長,產生更多的氧化劑,並更多地依賴於自然產生的抗氧化劑來中和它們。

沿著這些路線,過去的研究表明,大約30%的非小細胞肺癌(包括腺癌)通過獲得突變而茁壯成長,這種突變使癌細胞增加了蛋白NRF2的水平,而目前已知NRF2可激活增加抗氧化能力的基因,或使以NRF2為目標的KEAP1失效。

更複雜的是,氧化應激會導致一種叫做血紅素的化合物的釋放。血紅素以其在血紅蛋白(攜帶氧氣的紅細胞色素)中的作用而聞名,它的自由形態也能增強氧化應激。細胞通過製造更多的血紅素氧化酶-1 (HO1)來保護自己免受血紅素驅動的氧化劑波的傷害,而血紅素氧化酶-1 (HO1)可以中和血紅素。

通過對缺乏Keap1基因(從而增加NRF2水平)的肺腺癌細胞進行工程改造,研究人員發現,NRF2水平過高,以及相關抗氧化劑的過量生產,會促進HO1的產生。更多的HO1活性意味著更少的活性血紅素。

當研究人員發現血紅素與FBOX22蛋白結合導致BACH1的分解時,這一點變得更加重要,這解釋了NRF2活性的增加如何增加BACH1水平。

作者說,正常情況下,NRF2驅動的、抗氧化劑依賴的BACH1水平的增加是短暫的,只在短暫的氧化應激爆發時激活,而且可能不會上升到觸發細胞通過BACH1遷移的水平。但是,新的數據表明,足夠大的增長覆蓋了限制BACH1水平的機制。

此外,對人類腫瘤組織的分析顯示,HO1和BACH1在已擴散的人類肺癌細胞以及在晚期和分級的肺癌中均有較高的水平。有一種理論認為,氧化應激防禦和遷移進化到重疊的狀態,使局部面臨極端壓力的細胞能夠遷移到更好的地方。

接下來,研究小組試圖探索HO1抑制劑是否可以在臨床試驗中用於減緩或預防肺癌的擴散。HO1抑制劑已經被FDA批准用於治療被稱為卟啉的遺傳性疾病。

原始出處:Michele Pagano et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell (2019). DOI:10.1016/j.cell.2019.06.003


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