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Cell:正常細胞變成癌細胞需要多少突變?


2017年11月26日01時 今日科學 Science
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幾十年來的癌症研究讓我們越來越認識到,癌症與基因突變有密切的關係,那麼,到底多少個基因突變才會導致癌症?最近的一項研究讓我們離答案更近了一步。

在近日發表在《細胞》上的研究中,英國維康基金會桑格研究所(Wellcome Trust Sanger

Institute)的科學家們首次對29種癌症類型的7,500多例腫瘤進行了研究,給出了對癌症發展所需突變次數的估計。桑格研究所的研究人員及其合作者利用來自進化領域的技術,發現細胞中平均需要1至10個突變才能驅動癌症。研究結果也顯示,癌症類型不同,驅動癌症的突變數量也有很大差異。

在研究中,該團隊開發了一種方法,能找出哪些基因與癌症進展相關,以及這些基因中有多少突變驅動了癌症。這種方法將來在臨床上可能用於確定患者腫瘤中的突變,從而輔助個體化治療。

150多年前,查爾斯·達爾文描述了不同物種在自然選擇過程中如何演變。癌症也由那些隨著時間的推移在我們的細胞中積累的突變推動產生,通過自然選擇過程而發展。在這項研究中,科學家採用進化觀點來量化29個不同癌症中的7,664個腫瘤的自然選擇。

研究的一個引人注目的發現是突變通常可以很好地被細胞耐受。這一發現令人驚訝,因為個體對從父母遺傳而來的突變通常耐受性差,因而隨著時間的推移,有這些突變的人類會被淘汰,這些突變則被丟失。然而,在人的體細胞中,在癌症的發展過程中,幾乎所有的突變都不會影響這些細胞的存活。

該小組還對導致29種不同類型癌症的主要癌基因進行了編目。研究人員發現了幾種新的癌基因,並對目前癌症基因列表的完整程度做出了判斷。

作者們在論文摘要中說:「癌症經由體細胞突變和克隆選擇而發展,但以往缺乏對癌症進化選擇的定量測量。我們利用了分子進化的方法,將其應用於對29種癌症類型的7,664個腫瘤的研究。與物種進化不同,在癌症發展過程中,正面選擇的影響勝過負面選擇。每個腫瘤中通過負面選擇而丟失的編碼突變平均少於1個,除必需基因的純合缺失外,凈化選擇幾乎不存在。這使得我們可以找出所有驅動癌症的編碼突變的外顯子,包括那些已知的癌基因。平均來說,腫瘤在正面選擇下攜帶4個編碼突變,這個範圍從甲狀腺癌和睪丸癌的平均每個腫瘤少於1個到子宮內膜癌和結直腸癌中的平均每個腫瘤大於

10個突變。這項研究中發現的驅動型突變有一半發生在尚未被確認的癌基因中。隨著細胞中突變負擔的增加,驅動突變的數量也增加,但不是線性的。我們系統地對癌症基因進行了編目,並指出不同基因中的驅動突變和伴隨突變的比例差異很大。」

該工作的通訊作者之一,桑格研究所的Peter Campbell博士說:「我們回答了自20世紀50年代以來一直在爭論的癌症研究中的一個長期存在的問題:正常細胞變成癌細胞需要多少突變。答案是:一小部分,例如平均約4個突變導致肝癌,而通常需要10個左右的突變才導致結腸直腸癌。

該工作的第一作者,桑格研究所的Inigo

Martincorena博士說:「在研究中,我們發現這些驅動癌症發生的關鍵突變中有大約一半以前尚未被確定為癌基因。人們對參與癌症的最重要的基因已經有了很多了解,但還有更多的基因尚未被發現。要找到這些難以捕捉的基因,我們將需要將更多的癌症DNA測序研究結果匯集到一起,可能需要數以萬計的病例。「

這項研究的新方法是個性化癌症治療的一個進步。在將來,在臨床上可以使用類似的技術來鑑定在每個腫瘤中通常發現的數千個突變中特定患者的癌症的特定突變。

論文作者之一,桑格研究所主任Mike

Stratton教授說:「我們現在知道有數百種基因,當它們中發生突變時,會驅動癌症。這項研究表明,少數幾個突變就可以將單個正常細胞轉化為癌細胞,但是癌症類型不同,導致癌變的特定基因也有所不同。該研究還表明,許多驅動基因尚未被確定,它們將成為進一步研究的目標。對癌症發生的潛在機制越來越精準地了解,將為癌症靶向治療奠定基礎。

來源:藥明康德

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