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中國學者《自然》發文:首次闡述衰老速率差異背後的遺傳機制


2018年1月12日22時 今日科學 Science
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中國學者首次闡述衰老速率差異背後的遺傳機制。視覺中國 圖人至老年,是不是一定會和「老態龍鍾」、「疾病纏身」等詞掛鈎?似乎,個體化差異客觀存在著。那又是什麼在決定著誰能以較慢的衰老速率樂享晚年,而誰卻不行?來自中科院上海神經所的科學家在線蟲上發現,這可能和基因遺傳變異有關。

北京時間11月9日,中科院上海神經所蔡時青課題組在國際頂級期刊《自然》發表長文,第一次闡述了個體衰老速率差異背後的遺傳機制。通過秀麗隱杆線蟲,他們篩選出兩種自然發生的遺傳基因:rgba-1和npr-28。這兩種基因一經「聯手」,如同「閥門開關」,會通過減少線粒體未摺疊蛋白反應(UPRmt),來調低秀麗隱杆線蟲的交配能力,加快衰老速度。

根據2016年底的數據,中國60歲以上的老年人口已達2.3億,占總人口16.7%。其中,有18.3%的老年人口為失能或半失能。蔡時青課題組的研究成果或可為「健康老齡化」提供科學層面的「抓手」。

「這篇論文是有價值的機制性案例,闡述了遺傳性變異是如何調節基於年齡的衰老。遺留的一個主要挑戰是需要確定在人體上是不是也存在這樣的情況。」美國喬治亞理工學院生命科學學院助理教授Patrick McGrath評論道。

由於此次發現的NPR-28受體屬於G蛋白偶聯受體,大約40%的現代藥物都以此作為靶點。這意味著,如果在人體上也被證實,能改善和年齡相關的衰老的藥物將有望開發出來。

發現rgba-1

過去30年間,人類在尋找長壽的秘密上孜孜不倦,陸續發現了不少與長壽相關的基因。但科學家發現,長壽和健康老齡化由不同的機制所調控。有沒有基因手中「握著」那根控制因年齡引起的衰老之「線」呢?

蔡時青課題組成為了回答了這個問題的人

他們找來各地10種不同的野生型秀麗隱杆線蟲,分析它們在不同生長期的功能性狀,比如交配、喉嚨吞咽、移動。秀麗隱杆線蟲是科學界研究衰老問題時的「寵兒」,因其壽命僅兩周,個體小,成為理想的模式生物。

分別觀察這10種野生型線蟲後,研究人員發現,它們在衰老速率上確有差異。於是,研究人員決定從最具深遠意義的交配行為著手,看看能不能有所突破。

蔡時青課題組先做了猜想:在交配行為上退化比較慢的線蟲會不會含有更高水平的合成酶BAS-1?這並不是憑空設想。在2014年的另一篇論文中,蔡時青課題組報告過,在N2野生型秀麗隱杆線蟲中,用於合成五羥色胺和多巴胺的BAS-1酶調控著因衰老引起的交配能力後退。

於是,研究人員從10種野生型線蟲中挑選出N2型和CB4856型。在成年後第一天,兩種野生型的交配能力接近,記為約100%。等到第七天,N2型的交配能力不及5%,而CB4856型仍在40%以上。

研究人員將N2型和CB4856型進行雜交,對其「子嗣」進行分析,的確發現含有更多的BAS-1酶。接著,他們將雜交的「子嗣」和N2型回交8次。通過全基因組測序,他們從回交生成的線蟲身上提取出了一段328KB、來自CB4856型的基因片段。再次提煉後,經過實驗驗證,研究人員鎖定了一個基因,將其命名為「rgba-1(regulatory-gene-for-behavioural-ageing-1)」。

被鎖定的rgba-1基因的職責是編碼蛋白和信號肽,而這被認為是神經肽的前體物質。神經肽存在於神經組織,參與神經系統功能調節。難道與年齡有關的行為衰退把謎底藏在了神經系統?rgba-1基因編碼產生的神經肽會去向哪裡?

尋找「前因」和「後果」

在動手尋找神經肽的去向之前,蔡時青課題組先解決了它來自哪兒的問題。

借用綠色螢光蛋白,研究人員發現,rgba-1基因在神經膠質細胞和腸細胞中都有「蹤影」。經過實驗,他們進一步確認,調控著線蟲交配能力衰退速率的神經肽是來自神經膠質細胞的。神經膠質細胞的作用主要是支撐和滋養神經元細胞。

那麼,神經肽遊走的下一個「驛站」是誰?怎樣一步步完成調控衰老速率的任務?

通過RNA干擾技術,研究人員從28種可能的神經肽受體基因中篩選出了名為「npr-28」的基因。這種基因會編碼產生一種G蛋白偶聯受體,並影響著BAS-1酶的水平。一旦敲除npr-28基因,N2型線蟲就能有效地改善與年齡有關的交配能力衰退。

一系列複雜的實驗之後,研究人員確認,神經膠質細胞上的rgba-1基因會編碼產生4種神經肽,但僅有一種會能激活多巴胺能神經元和羥色胺能神經元上的NPR-28受體,形成通路。

不過,這一通路還沒有到達「目的地」,仍需藉助SIR-2.1蛋白之力,減少線粒體未摺疊蛋白反應。此前,科學家已經認定,SIR-2.1蛋白是線粒體未摺疊蛋白反應的調節器,而該反應和長壽相關。至此,rgba-1-npr-28通路如何調控衰老速率的「路線圖」繪製完畢。

最後,基於進化樹等分析,研究人員認為,秀麗隱杆線蟲rgba-1和npr-28基因所在的基因組區段受到正向選擇。

來源:澎湃新聞


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