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諾華全球CAR-T專利起底和分析丨醫麥精品匯

1月
14
2018

2018年1月14日03時 今日科學 醫麥客

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2017年8月30日,FDA官方網站宣布批准諾華CAR-T細胞療法正式上市,用於治療復發性或難治性兒童、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病,其商品名為Kymriah。這是醫學史上首款批准的CAR-T療法。

諾華在CART技術和商業推廣處於領先地位,本文旨在歸納CART的領先者諾華在CART領域的全球所有專利,並分析其布局、核心專利、最新研發進展等情況。

一、諾華全球CART相關專利之整體情況

1.申請總量

(註:本次檢索不收納只是可用於CART的通用性技術專利)

以「諾華」、「CAR」、「CART」、「CAR-T」、「himeric antigen receptor」、「himeric antigen receptor T

cell」、「嵌合抗原受體」、

「嵌合抗原受體T細胞」等等關鍵詞檢索配以手工逐一分析,截止2017年11月,共檢索到162篇專利,共52個專利族(每個族分析一篇)。

2. 申請趨勢

1989年全球首次提出和設計CART技術,然而2013年之前幾乎沒有檢索到諾華的CART專利(但不代表沒有研發),2013年以後諾華CART相關專利爆發,尤其是以2015年為申請日的專利。參見圖1

圖1

註:優先權日,申請日,公開日,三者之間呈依次延後關係。

3. 國家分布

由圖2可見,歐洲、中國、美國,位居前三,然而諾華並沒有在日本申請較多專利。

二、諾華全球CART相關專利之分類分析

CART技術的全過程如下圖3,其中嵌合抗原受體(CAR)的構建是最核心的技術。

1. 諾華的整體技術布局

通過分析全部檢索到的CART專利,可見諾華形成了以CAR為核心,以載體構建、裝載CAR、轉染、擴增、提高CART效力、減少CART副作用(脫靶效應、細胞因子風暴)、提高CART持久性、治療方法(中國不授權,有些國家授權)、監控治療效果、與其他治療或藥物聯合應用等為輔助技術的專利布局,參見圖4。

2. 諾華CART主要靶點

由於CAR-T療法的高靈敏度,和傳統抗體藥物相比,其靶向/脫靶毒性會導致更為嚴重的毒副作用。因此,CAR-T治療的靶點選取不能套用傳統抗體治療的靶點選取標準,而是需要尋找更為嚴格的腫瘤特異性抗原作為靶點。

諾華主要在EGFRvIII、CD19、CD20、CD22、CD123、CD33、BCMA、GFRalpha-4、CLL-1等靶點上做了布局,參見下表。

(註:由於篇幅問題,在此沒有提供上述CAR結構的信號區、跨膜區、結合區等結構)

3. 諾華核心專利保護策略

顯然,上述專利是諾華的核心專利,諾華予以了最嚴密的保護。保護從基因到蛋白、載體、細胞的不同層次水平,以及從產品到製備方法,到用途的各大權利要求類型。以WO2014153270(涉及CD19,與FDA批准的療法有關)為例,共保護了11個主題,總計93個權利要求,具體如下。

1.編碼嵌合抗原受體(CAR)的分離核酸分子(1-32);

2.核酸分子編碼的分離的多肽分子(33-39);

3.分離的嵌合抗原受體(CAR)分子(40-67);

4.人源化抗CD19結合結構域(68-70);

5.包含編碼CAR的核酸分子的載體(71-78);

6.包含載體的T細胞(79-81);

7.製備細胞的方法(82);

8.產生RNA工程化細胞的群體的方法(83);

9.在哺乳動物中提供抗腫瘤免疫的方法(84-87);

10.治療患有CD19表達相關疾病的哺乳動物的方法(88-93);

11.前述分離的核酸分子、分離多肽分子用作藥物(94-96)。

4. 對於載體的布局

諾華用於CART的載體方面的專利並不多,找出兩篇如下。

WO2017091786(OPTIMIZEDLENTIVIRAL TRANSFER VECTORS AND USES THEREOF), 提供了一種適用於快速且有效的產生病毒的慢病毒載體,其具有如下特徵:

(a) comprising a cytomegalovirus (CMV)promoter,

(b) comprising a polynucleotide encodingat least a portion of a gag protein that comprises a mutated INS1 inhibitorysequence that reduces restriction of nuclear export of RNA relative

towild-type INS1 ,

(c) not comprising a polynucleotideencoding the INS2, INS3, and INS4 inhibitory sequences of gag, and

(d) not comprising an SV40 origin ofreplication and/or an f1 origin of replication.

WO2017087861(BUFFERSFOR STABILZATION OF LENTIVIRAL

PREPARATIONS)則指出慢病毒載體的生產受限於許多因素,其中之一是載體的穩定性,該專利用一種緩衝液成功阻止了不可逆聚集,從而避免感染力的喪失。

5. CART效力提升技術的布局

(1)增加植入體內後T細胞效力的技術(大都具有廣譜性,適用於各種靶標CART)

(2)與其他治療方法/方案聯合應用(大都具有廣譜性,適用於各種靶標CART)

6.對CART難題的解決方案及專利保護

(1)實體瘤難治療問題

目前的CART大多用於治療血液性癌症,對於實體瘤,還沒有很好的辦法。諾華利用間皮素(mesothelin)為靶點來治療卵巢癌、肺癌、胰腺癌等非實體腫瘤,專利如下:

(2)安全性問題

安全性問題主要是脫靶毒性和細胞因子風暴,諾華在這方面的專利布局如下:

7. 諾華技術開發模式

從申請人/專利權人分析,在50個專利族中,有23個是與賓夕法尼亞大學為共同申請人或專利權人,賓夕法尼亞大學CART研究的核心人物是細胞免疫療法中心主任CarlJune博士。此外,諾華也有與TheScripps

Research Institute、Massachusetts Institute of Technolog和Oxford BioMedica等機構共同申請CART相關專利,諾華走了一條自身研發加合作研發的技術開發模式。

作者:陸惠中,博士,北京紀凱智慧財產權 資深專利律師

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