糖尿病是由複合病因引起的以慢性高血糖為特徵的臨床綜合徵。2014 年統計資料表明全球有多達3.8 億的糖尿病患者，預期到2040 年，糖尿病患者人數高達6.42 億。其中，以胰島素抵抗和（或）胰島β 細胞功能障礙為發病機制的2 型糖尿病患者居多。目前，臨床上治療2 型糖尿病的藥物主要包括傳統口服降糖藥物和胰島素，但因其會產生如低血糖、體質量增加、胃腸道反應等副作用限制了它們在臨床上的應用。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑因具有血糖相關性的降糖作用和保護及修復胰島β 細胞的特點而成為治療2 型糖尿病最具吸引力的藥物，2016 年，美國臨床內分泌學家協會指南推薦GLP-1 受體激動劑作為繼二甲雙胍後的首選藥物。
GLP-1 透過與其受體GLP-1R 結合，啟用G 蛋白後活化腺苷酸環化酶，增加細胞內環磷酸腺苷水平，繼而環磷酸腺苷啟用蛋白激酶A 並經磷酸化蛋白或核酸產生生理效應。目前，全球已上市的GLP-1受體激動劑類藥物以注射劑為主，其中短效製劑包括艾塞那肽、貝那魯肽、利司那肽、利拉魯肽，長效製劑包括艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、洛塞那肽、索馬魯肽。隨著對作用機制的深入研究，GLP-1 受體激動劑還有降糖作用之外的更多獲益，如減重和心、腎、肝臟保護作用及影響骨骼肌、神經系統等，尤其在降低心血管結局方面作用突出。
1、 降糖作用
GLP-1 受體激動劑是目前臨床上用於治療2 型糖尿病的降糖藥物。2 型糖尿病模型動物及患者的血糖水平改善研究表明GLP-1 可透過多種機制發揮穩定降糖作用，主要表現為GLP-1 與胰島β 細胞上的GLP-1R 結合，以葡萄糖濃度相關性地方式直接促進胰島素的合成、分泌，透過促進胰島δ 細胞分泌生長抑素間接抑制胰高血糖素釋放，降低空腹及餐後血糖水平，減少低血糖發生的風險。此外，相比於傳統降糖藥物，GLP-1 受體激動劑還可刺激胰島β 細胞的增殖和分化，抑制其凋亡。研究證實艾塞那肽可刺激胰腺導管細胞及胰腺外細胞分化為胰島細胞；且動物實驗表明艾塞那肽可透過促進β 細胞再生及減少凋亡增加β 細胞數量。臨床資料顯示相對於二甲雙胍治療組，艾塞那肽可顯著降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平（−2.10% vs−1.66%，P＜0.045），提示艾塞那肽具有比二甲雙胍更強效的降糖效果。此外，相較於二甲雙胍聯合沙格列汀對照組，聯合應用利拉魯肽的觀察組患者的糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐後2 h 血糖水平顯著降低（P＜0.05），治療總有效率顯著提高（75% vs95%，P＜0.05）<6>。Meta 分析結果顯示，相較於對照組，索馬魯肽可顯著降低患者糖化血紅蛋白（P＜0.001），空腹血糖（P＜0.001）及餐後血糖（P＜0.001），糖化血紅蛋白達標率顯著提高，在臨床上顯示出良好的耐受性和有效性。
2 、對體質量的影響
肥胖是引發2 型糖尿病、高血壓及心血管疾病的高危風險因素。臨床研究表明GLP-1 受體激動劑除具有強效降糖效果，還有減重作用。其主要透過兩種形式發揮減重效應：（1）直接作用於胃腸道GLP-1R，透過抑制胃腸蠕動延緩營養物質的吸收進而減少食物攝取量；（2）作用於中樞GLP-1R，抑制食慾產生。動物實驗表明利拉魯肽可明顯改善飲食誘導的肥胖大鼠外周血清膽固醇和極低密度脂蛋白的代謝水平，增強胰島素的敏感性。Meta 資料分析表明，相較於安慰劑組及易引起體質量增加的降糖藥物（胰島素、磺醯脲類、噻唑烷二酮類）組，GLP-1RAs 可使2 型糖尿病患者分別減重0.79～1.38 kg 和1.00～7.38 kg<10>。為期56 周的實驗發現，相對於安慰劑組，3.0 mg 利拉魯肽可使脂代謝及高血壓的非肥胖糖尿病患者（體質量指數≥27 或30）平均減重5.8 kg，提示GLP-1 受體激動劑可能透過抑制食慾中樞減少食物攝取量而發揮減肥作用。利拉魯肽已被批准應用於肥胖症患者的治療。為期30 周的III 期臨床試驗資料表明，相較於2 型糖尿病患者基線體質量水平，0.5、1.0 mg 索馬魯肽治療組患者平均減重3.5、5.2 kg，而甘精胰島素10 IU/d組體質量增加1.2 kg，因此，索馬魯肽成為迄今減重效果最好的GLP-1R 激動劑類降糖藥。
3 、對心血管系統的影響
心血管病變是2 型糖尿病患者發生率最高的大血管併發症。傳統降糖藥物僅對2 型糖尿病血糖及微血管合併症具有改善作用，而對大血管合併症影響甚微。到目前為止，利拉魯肽、恩格列淨、索馬魯肽是臨床上已被證實的具有明確心血管獲益的降糖藥。LEADER 長期觀察研究顯示，利拉魯肽1.2、1.8 mg 組可明顯減少包括心血管死亡，非致命性心肌梗死和（或）非致命性卒中在內的心血管終點事件的發生率。為期14 周的SUSTAIN-6 試驗表明，與安慰劑組相比，索馬魯肽0.5、1.0 mg 可顯著降低2 型糖尿病患者非致死性卒中的發生率，對住院率無明顯影響（3.6% vs 3.3%）。但另一方面，長期使用基於腸促胰素的兩種藥物會使2 型糖尿病患者血壓降低，心率持續增加。臨床研究表明索馬魯肽和利拉魯肽均能引起一定程度的心率增加，且利拉魯肽不但對穩定型慢性心力衰竭患者的臨床結局無改善作用，甚至引起了更嚴重的心臟事件。相關研究表明，與安慰劑組相比，利拉魯肽和阿必魯肽可分別顯著降低收縮壓3.59、3.67 mmHg（1 mmHg＝133 Pa），而艾塞那肽和度拉糖肽則無顯著降低（分別為−2.60、−1.62 mmHg），提示GLP-1R 激動劑不具有劑量相關性的降壓作用。但目前與GLP-1 相關的降壓機制並未十分明確，可能是與其改善了血管舒張及內皮細胞功能，影響神經訊號通路的機制或利鈉、利尿作用有關。因此，後期需要更多的相關分子研究支援及闡明GLP-1 受體激動劑具有心血管保護作用。
4 、對腎臟的影響
糖尿病腎病的主要發病機制為高血糖、腎臟血流動力學改變、炎性反應及氧化應激，但具體機制尚未闡明。研究表明促炎和抗炎因子均能刺激GLP-1 的分泌，且GLP-1 在腎臟及血管中具有多向性調節炎症的作用。Kodera 等<20>在評價艾塞那肽對1 型糖尿病大鼠抗炎作用的實驗中發現，相較於模型組，艾塞那肽除可顯著抑制腎臟組織中的氧化應激及NF-κB 的活性外，還能明顯降低CD14、細胞間黏附分子-1、轉化生長因子-β1 及Ⅳ型膠原的蛋白水平的表達，提示GLP-1 受體激動劑可以透過抑制氧化應激及炎症反應對糖尿病腎病發揮保護作用，且這種作用獨立於降糖、降壓及減重作用。臨床資料表明腸促胰島素療法以非葡萄糖濃度相關性的方式抑制糖尿病腎病的炎症訊號通路，降低蛋白尿，改善糖尿病腎病組織病理學特徵，相較於甘精胰島素和格列本脲治療組，艾塞那肽組患者超敏C 反應蛋白水平降低25%～60%，且該抗炎作用獨立於降糖，減重作用。對伴有或不伴有腎病的2 型糖尿病患者進行的為期12 個月的非對照研究結果顯示，利拉魯肽明顯減少了蛋白尿水平和估算的腎小球濾過率的下降幅度。為期12 周的實驗研究表明，與安慰劑組相比，利拉魯肽組24 h 尿白蛋白排洩減少32%。類似研究發現，GLP-1 受體激動劑在明顯減少2 型糖尿病引起的糖尿病腎病患者尿蛋白水平的同時還可抑制患者尿中轉化生長因子-β1 和IV 型膠原纖維蛋白的產生。
5 、對肝臟的影響
2 型糖尿病患者中有70%的人患有非酒精性脂肪肝病，且2 型糖尿病增加了非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化及肝癌的發生風險。肥胖和胰島素抵抗是引起非酒精性脂肪肝病的主要因素。早期多項研究表明，GLP-1 受體激動劑可改善非酒精性脂肪性肝炎的肝臟病理學特徵。Ding 等證實持續給藥艾塞那肽60 d（10、20 μg/kg）可顯著改善ob/ob 小鼠血糖、體質量、肝脂質量及胰島素抗性指數。Yang 等證實利拉魯肽除可以顯著降低高脂飲食誘導糖尿病非酒精性脂肪性肝C57BL/6J 小鼠的體質量、空腹血糖和胰島素抵抗指數外，還可顯著上調胰島素訊號轉導和胰島素整合受體、胰島素受體底物2、磷脂醯肌醇3 激酶和蛋白激酶的表達水平，提示利拉魯肽主要透過上調胰島素訊號通路相關訊號分子的表達改善肝臟脂肪變性及延緩非酒精性脂肪性肝的發展。此外，為期6 個月的Lira-NAFLD 研究結果顯示，相較於平行對照組，利拉魯肽可使2 型糖尿病患者肝臟脂肪含量水平顯著減少31%<28>。一項為期26 周的LEAD1-6 薈萃分析顯示，與對照組相比，利拉魯肽可劑量相關性地降低非酒精性脂肪肝患者的丙氨酸氨基轉氨酶，且LEAD2亞組患者的肝/脾CT值評價結果表明1.8 mg/d利拉魯肽對肝臟脂肪變性有一定的改善作用。
6 、對骨骼的影響
糖尿病性骨質疏鬆與糖尿病患病率呈正相關關係，且已成為2 型糖尿病患者致死、致殘的主要原因。研究證實GLP-1 可透過成骨細胞的成骨作用改變骨結構，且這種作用不依賴於胰島素和甲狀旁腺素。對2 型糖尿病模型大鼠連續3 天給予艾塞那肽後發現，艾塞那肽可以透過影響Wnt 通路促進骨形成及增加骨密度發揮成骨作用。在2 型糖尿病模型小鼠研究中發現，與正常對照組相比，GLP-1 給藥組小鼠護骨素和護骨素/核因子-κB 受體活化因子配體（二者比值是破骨基因啟用的決定性因素）水平明顯升高，骨小梁間隔、骨小梁模型因子和結構模型指數均顯著下降，提示GLP-1 可正常化骨小梁。且研究表明絲裂原活化蛋白激酶抑制劑能夠阻斷GLP-1 介導的骨骼肌糖原合成酶的過表達，推測絲裂原活化蛋白激酶通路可能在GLP-1 介導的骨骼肌糖原合成酶的上調錶達中發揮重要作用。
7 、對神經系統的影響
胰島素作為體內唯一降血糖的激素，兼具有改善記憶，保護神經細胞的作用。鑑於GLP-1 的促胰島素作用及GLP-1R 在神經系統的廣泛表達，體內、外實驗證明GLP-1 受體激動劑兼具促進神經生長及增強腦內胰島素訊號的作用，對預防及治療神經系統疾病表現出潛在價值。早期研究發現艾塞那肽可有效緩解帕金森病模型中多巴胺能神經元的損傷和退化，治療帕金森病模型小鼠的運動功能損害，其本質為艾塞那肽可以減少MPTP 誘導的腦內神經小膠質細胞啟用，降低基質金屬蛋白酶-3、和白介素-1β 等炎症因子的過表達，其作用推測也許與GLP-1R 介導的環磷酸腺苷/蛋白激酶A 途徑相關。同時有研究發現，GLP-1 類藥物可劑量相關性地改善維生素B6 損害的感覺周圍神經病變，抑制因神經營養因子撤退而引發的神經細胞的凋亡，提示GLP-1RAs 在糖尿病的神經變性疾病中具有潛在的治療價值。對2 型糖尿病合併阿爾茨海默病患者開展的為期6 個月的臨床研究表明，利拉魯肽組的智力狀態檢查量表評分較治療前明顯增大（P＜0.05），且顯著優於對照組（P＜0.05），表明GLP-1 受體激動劑可使2 型糖尿病合併阿爾茨海默病患者的認知功能顯著改善。
8、 其他
研究顯示GLP-1 受體激動劑還可透過其他相應機制有效改善銀屑病患者皮損、多囊卵巢綜合徵症狀，明顯減少1 型糖尿病/成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者糖化血紅蛋白水平等。
9 、結語
GLP-1 受體激動劑作為治療2 型糖尿病的新型降糖藥物，一方面除依賴胰腺組織的降糖效果已經得到肯定外，其胰外作用也正被逐步闡明，且臨床資料表明，GLP-1 受體激動劑單藥治療或與傳統降糖藥物的聯合用藥表現出明顯的綜合獲益，但其潛在作用及複雜的機制存在諸多未明確之處，後期仍需要更多的基礎及臨床研究深入探索。此外，GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GIPR/GCGR等以GLP-1R 為核心的多靶點受體激動劑將成為內分泌代謝性疾病領域的研究熱點。
