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研究發現受體阻滯劑對肺癌治療具有極大的幫助!

1月
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2018

2018年1月15日03時 今日科學 來寶網

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慢性應激激素可能提高肺癌患者中EGFR抑制劑的抵抗性根據德克薩斯大學MD安德森癌症中心的最新研究,如心理痛苦產生的慢性應激激素水平升高,可能會促使對常用於治療EGFR突變的肺癌患者的藥物產生耐藥性。臨床患者數據的回顧性分析表明,β受體阻滯劑藥物可能減緩或阻止對EGFR抑制劑的抗性發展。

今天發表在「科學轉化醫學」(Science Translational Medicine)上的這項研究使用非小細胞肺癌(NSCLC)細胞系和小鼠模型來發現和驗證壓力激素驅動對這些療法的抵抗的途徑,稱為EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。

美國每年大約有16萬人被診斷患有NSCLC,大約有15,000人患有EGFR突變的轉移性疾病,這意味著他們可以從靶向EGFR抑制劑中受益。

對於這些患者,表皮生長因子受體抑制劑最初效果不錯,但抵抗力不可避免地會發展,John V. Heymach博士,胸部/頭頸部腫瘤科主任博士解釋說。這種耐藥性有時與另一種稱為T790M的EGFR突變有關,但在其他情況下,其原因尚不清楚。

「人們普遍認為壓力對癌症患者並不好,但癌症的診斷以及必要的治療可能會造成很大的壓力,這些數據表明,壓力激素可能直接作用於腫瘤細胞,並促進對治療的抵抗,」Heymach說。「β受體阻滯劑耐受性好,價格便宜,可能會改善對EGFR靶向藥物的反應,這一概念令人興奮,應該進行臨床檢測。」

研究人員之前已經確定了EGFR抑制劑抗性與由應激激活的免疫信號蛋白IL-6之間的聯繫。因此,研究人員試圖調查壓力激素信號作為驅動抗EGFR靶向治療的替代機制。

通過MD安德森的月球射擊計劃(MD Shots Programs)建立的基礎設施,進行了大量的臨床前測試。這個合作項目的重點是加速科學發現的發展,進入挽救病人生命的臨床進步。由Heymach共同領導的肺癌月球射擊已經建立了多條管道,用於重新調整現有藥物,並在癌細胞系中進行大規模的藥物篩選。

在培養的細胞系中,研究人員模擬了對普通EGFR TKIs的抗性,導致IL-6水平升高。高級研究科學家,該研究的主要作者Monique B. Nilsson博士解釋說,壓力激素,如腎上腺素和非腎上腺素,可以通過與β2-腎上腺素能受體結合併激活特定的信號通路來增加IL-6水平。

Nilsson說:「這意味著感應體內其他部位的壓力的相同類型的受體,如在肺和血管中也存在於腫瘤細胞上,壓力也可以」激活「這些癌細胞。
「有趣的是,應激激素對IL-6誘導的效應在攜帶EGFR激活突變的NSCLC細胞中最為明顯,我們的數據表明突變型EGFR和β2-腎上腺素能受體之間存在協同信號。

在移植的EGFR突變腫瘤細胞的小鼠中,慢性應激加速腫瘤生長。而且,β2-腎上腺素能受體的激活促進了EGFR抑制劑抗性,並且這種效應可以被β受體阻滯劑或IL-6抑制所逆轉。

根據他們的臨床前數據,研究人員對可用患者樣本和來自3期ZEST,BATTLE和3期LUX-Lung3試驗的數據進行了回顧性分析。

在用EGFR抑制劑治療的患者中,治療前血漿樣品中較高濃度的IL-6與較低IL-6水平(4.8個月和11.5個月)相比顯著更差的總生存(OS)。此外,與未用β受體阻滯劑治療的患者相比,使用β受體阻滯劑的患者血漿IL-6水平較低。

對於LUX-Lung3研究中的患者,EGFR抑制劑治療相對於單獨化療改善了無進展生存期(PFS),中位PFS分別為11.1和6.9個月。對於在研究過程中碰巧接受β受體阻滯劑的患者,EGFR抑制劑提供了更大的益處,中位PFs為13.6個月,而化療僅為2.5個,對應於進展可能性降低75%。

研究人員承認,該研究對臨床資料的回顧性分析有限。儘管這些發現與來自小鼠模型和NSCLC細胞系的數據一致,但是需要進行前瞻性隨機研究來證明最高水平的證據並且可能改變護理標準。

「如果β受體阻滯劑的確能減緩或阻止對EGFR抑制劑的耐藥性,那麼我們可能能夠給這些患者口服耐受性良好的藥物,並且每天僅花費幾美分,這對患者和該領域是主要的益處。Heymach。

研究人員正在計劃前瞻性研究,以調查β受體阻滯劑在治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者中的應用,並希望在未來幾年內開展這些研究。

可以在科學轉化醫學的論文中找到關於該研究的完整列表。(楓丹白露 207285)


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