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Nature:科學家鑑別出多種類型耐藥癌細胞或擁有相同的隱蔽弱點


2018年1月15日08時 今日科學 生物谷
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日前,一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中,來自加州大學舊金山分校的研究人員通過研究發現一種特殊的基因易損性(基因弱點),其或能幫助腫瘤學家有效清除多種類型的耐藥癌細胞,相關研究或為研究人員開發新型療法來抑制癌症復發提供新的思路。

圖片來源:Dr. Cecil Fox, National Cancer Institute

研究人員通常認為,耐藥性的產生是癌症通過遺傳進化而產生的,一部分患者機體的癌細胞本身會擁有或產生一些新生突變來促進其抵禦療法作用而得以生存,從而導致新型耐藥性腫瘤的產生或復發。早在2010年,來自麻省總醫院的研究人員就發現了癌症躲避療法的一種新型通路,這種通路並不需要產生新的突變,腫瘤中一部分持續細胞(persister

cells)會促進腫瘤細胞對藥物產生耐受性,隨後誘發癌症進展。

研究者Matthew

Hangauer博士表示,這些持續細胞所扮演的關鍵角色目前無人知曉,但很多腫瘤學家會告訴你,非遺傳性的藥物耐受性似乎會在患者身上發生,而且天然高度耐藥的細胞或許就會成為解釋這一點的強力候選者。2016年研究人員發現,在癌症療法期間,持續細胞或能扮演腫瘤細胞的殘餘分子,其會處於休眠狀態,而且能夠躲過多輪療法的攻擊,最終某些細胞就會進化出傳統的遺傳抗性,從而導致疾病復發。

為了尋找這些持續細胞的生物學弱點,研究者Hangauer及其同事利用RNA測序技術對未經治療的乳腺癌細胞系及來自這些細胞的持續細胞(高劑量藥物拉帕替尼治療9天後存活下來的細胞)進行研究,尋找這兩類細胞之間基因活性的差異,結果發現,持續細胞在典型的間充質細胞中具有較高的基因活性,但在應對氧化性應激的細胞中某些基因的活性卻很低。

此前研究者發現,間質狀態下的癌細胞對於鐵死亡(Ferroptosis)途徑非常敏感,而且通過阻斷谷胱甘肽過氧化酶4(GPX4)就能夠觸發細胞的命運。這項研究中,研究人員通過研究發現,在實驗室中,GPX4抑制劑能夠選擇性地殺滅藥物治療的乳腺癌持續細胞,同時並不會對未治療的乳腺癌細胞或正常的乳腺細胞產生副作用,隨後研究者對諸如黑色素瘤、肺癌及卵巢癌等多種類型的癌症進行了相關研究,在每一種癌症研究中,他們都發現,GPX4抑制劑能夠誘發藥物治療的持續細胞出現鐵死亡,但對於未經治療的癌細胞並沒有什麼影響。

Hangauer說道,GPX4抑制劑能夠殺滅多種癌症類型中的持續細胞,如今我們發現,對藥物耐受的持續細胞的弱點或許超越了癌症的「血統」,此外這種抑制劑也超越了最初研究人員用來對抗癌症的特殊藥物,這就意味著,未來研究人員喲午安個開發出一種通用的策略來消除癌症躲避療法以及復發的風險。研究者認為,將GPX4抑制劑同靶向腫瘤萎縮的療法相結合就能夠有效消除持續細胞,這或許也能夠成為有效抑制多種類型癌症復發的新型策略。

最後研究者表示,本文研究中他們首次鑑別出了多種類型的耐藥癌細胞所共享的一種特殊的基因易感性(基因弱點),後期他們將以該基因弱點為靶點開發出有效抑制癌症患者疾病復發,甚至能100%清除癌症患者機體癌細胞的新型靶向性療法。

原始出處:Matthew J. Hangauer,Vasanthi S. Viswanathan,Matthew J. Ryan, et al. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition. Nature (2017) doi:10.1038/nature24297


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