科學也可以如此靠近

2017年,癌症治療迎來新拐點


2018年1月17日01時 今日科學 男生搭配
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癌細胞通過不同尋常的代謝途徑獲取維持不斷增殖所必需的分子材料和能量,許多有望治癒癌症的藥物就是在利用它的這種「飢餓」特性。近日,在加州聖地亞哥市舉行的美國癌症研究協會年會上,一種基於基因的藥物早期研究結果被公布於眾——該藥物有望成功治癒癌症。

德國維爾茨堡大學癌症研究者AlmutSchulze說:「癌症治療迎來了一個轉折點。」

某種意義上說,這一新發現把癌症研究帶回了原點。在20世紀絕大部分時間裡,癌症被認為是一種代謝疾病——這種觀點最早產生於20世紀20年代。當時,德國生物化學家OttoWarburg證明癌細胞對葡萄糖有巨大的「胃口」。葡萄糖的分解能產生能量,這種能量能被細胞中的線粒體利用,生成三磷酸腺苷(ATP),還能生成諸如胺基酸、脂類以及其他複合物,這些都是形成新細胞所必需的成分。

這種現象被稱為「瓦氏效應」,研究者很快據此開發出通過追蹤被癌細胞占據的放射性標記物葡萄糖分子對腫瘤成像的技術。芝加哥市伊利諾伊大學癌症生物學家NissimHay認為「瓦氏效應」的發現為新療法的問世打開了一扇大門。Hay說:「既然我們能夠有選擇性地探測癌細胞,為何不能選擇性地『瞄準』它們?」

20世紀70年代,研究者發現了染色體異常和由癌症導致的突變現象,此後,關注癌症的重點從原本的基因問題轉移到其他方面。癌症奇異的新陳代謝被認為是一種後果而不是原因,大批研究者退出了癌症的基因研究。但數十年後,科學家最終意識到突變改變了少部分關鍵的代謝系統,癌症藉此獲得能量,而這種代謝途徑為藥物治療癌症提供了可能。麻省理工學院癌症研究者MatthewVander

Heiden說:「這一發現預示著一個新黎明的來臨。」

本次會議宣布的臨床工作源自Agios製藥公司研究者於2009年發現的兩大目標——IDH1和IDH2。研究小組報告了以上兩種基因的突變影響,而這兩種基因已經被確認與白血病和腦癌有關。

IDH1和IDH2能將酶編碼,使其以一種被稱為三羧酸循環的代謝方式產生能量。Agios製藥公司研究小組發現,這種突變將導致一種被稱為2-羥基戊二酸的致癌複合物以極快的速度形成。這種複合物能使癌細胞始終保持在不成熟的階段,從而不斷增殖,而在健康的細胞中該複合物的生產速率很低。

治療反應

4月6日,Agios製藥公司提交了第一份基於抑制突變IDH2酶的臨床試驗結果。臨床試驗的規模很小,只有10名因IDH2酶突變而患有嚴重髓性白血病的患者參與。其中有3名患者因為感染而退出了臨床試驗,感染是晚期白血病患者十分常見的現象。但在剩下的7名患者中,有6人的病情有所改觀,新藥物AG-221成功摧毀了5名患者體內的癌細胞。

沒有參與臨床試驗的哥倫布市俄亥俄州立大學瓦克斯納醫療中心血液病學負責人JohnByrd認為,試驗結果令人振奮。Byrd指出,參與實驗的患者十分虛弱,並在此前已經接受了多種治療手段,因此新藥的結果引人矚目。

Agios製藥公司執行長David Schenkein說,參與試驗的患者的服藥周期僅有5個月或更短,因此現在就分析AG-221的長期影響還為時尚早。因為腫瘤能很快對許多隻針對單一癌基因突變的藥物產生抗藥性;另一方面,代謝途徑的可塑性極強。芝加哥市西北大學線粒體生物化學家Navdeep

Chandel說:「如果一種細胞需要特定的代謝物來生長,它總能找到辦法。」

其他基於癌細胞奇異新陳代謝的藥物正在進入臨床試驗階段。今年2月,加州南舊金山市Calithera生物科學公司啟動了兩項藥物試驗,研究者利用一些癌細胞對谷氨酸鹽的巨大需求,徹底清除了大量谷氨酸鹽。這樣不僅使癌細胞無法利用谷氨酸鹽生成蛋白質,還令三羧酸循環因缺少能量而無法進行。Calithera公司已經生產出一種能夠阻礙谷氨醯胺酶的藥物,這種酶能夠將谷氨醯胺轉化為谷氨酸鹽,這是三羧酸循環的重要一環。Calithera公司執行長SusanMolineaux說,由於癌細胞極其依賴谷氨酸鹽,因此抑制劑能夠在抑制癌細胞增殖的同時,避免損害健康細胞。

但研究發現,將谷氨酸鹽清除會產生新的問題。因為有些時候,當健康細胞,例如免疫系統需要快速增殖時,也會出現與癌症相似的代謝異常。

酶的難題

其他研究還沒有找到清晰的目標,因此進展緩慢。一些製藥公司,包括Agios專門研究了丙酮酸激酶,這種酶能夠在「瓦氏效應」中幫助分解葡萄糖。大多數健康細胞生成的酶被稱為PKM1,而癌細胞則生成一種名為PKM2的活性較低的酶。PKM2的存在表明,如果一種藥物能阻礙PKM2的生成,癌細胞將無法增殖。

但VanderHeiden和同事發現在缺乏PKM2的老鼠身上,腫瘤的生長速度更快而不是更慢。為了解釋這一出人意料的現象,研究者假設增殖中的癌細胞可能更加偏好活性低的PKM2——甚至完全沒有丙酮酸激酶,因為這樣能夠使葡萄糖分解產物分流到特定的代謝渠道中,為癌細胞增殖提供所必需的分子。儘管在上述過程中,葡萄糖分解所產生的每一個分子中的ATP含量更少,但癌細胞可以通過獲取更多的葡萄糖作為補充,因此,基於PKM2的藥物研究被打上了一個問號。Hay說:「最初,人們對PKM2的研究十分興奮。但隨著研究的深入,人們發現PKM2比原先估計的複雜得多。」

儘管Chandel對癌症的基因研究重新回到癌症研究的中心位置感到高興,但他認為不能對目前的藥物研究抱有太高期望,因為大多數研究不會成功。即便如此,Chandel認為對癌症研究的熱情能幫助人們更好地了解健康細胞和病變細胞的代謝過程。Chandel補充道:「現在正是研究新陳代謝的好時機。如此有趣的生物課題卻在過去30多年被忽略了。」


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