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重要發現!Science子刊:修復「明星靶點」PD-L1可成功逆轉1型糖尿病

2月
10
2018

2018年2月10日09時 今日科學 生物探索

生物探索

生物探索編者按

日前,Science子刊發表一項重要成果:PD-L1分子表達不足在糖尿病發展中起到了關鍵作用。這一發現部分解釋了,為什麼極少數癌症患者在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療後會突發糖尿病。新研究還證實,通過給小鼠注射能夠產生更多PD-L1蛋白的血液幹細胞,成功逆轉了1型糖尿病。

圖片來源:Science

PD-L1及其夥伴分子PD-1可能是目前最廣為人知的癌症免疫療法靶點。PD-L1作為一種「面具」分子,與PD-1「聯手」,能夠讓癌細胞躲過T細胞的識別和殺傷。近幾年,基於對癌細胞這一免疫逃逸機制的破解,科學家們開發出了多個抑制PD-1/PD-L1的顛覆性抗癌藥物。

那麼,PD-L1分子究竟與糖尿病有什麼關係呢?

圖片來源:Science Translational Medicine

11月15日,發表在Science Translational

Medicine上這篇論文中,來自波士頓兒童醫院的科學家們發現,1型糖尿病小鼠和人類患者缺乏PD-L1分子。經改造後能表達更多PD-L1分子的血液幹細胞抑制了來自1型糖尿病小鼠和患者的細胞中的自身免疫反應(1型糖尿病是由機體自身的T細胞破壞胰腺中產生胰島素的β細胞所引發的,屬於一種自身免疫性疾病),並逆轉了糖尿病小鼠中的高血糖症。

研究證實,這些經過處理的幹細胞注射到小鼠體內後,會遷移到胰腺中。在短期內,幾乎所有的小鼠都被治癒了,並且有三分之一的小鼠在它們的生命周期內維持了正常的血糖水平。

Animation illustrating a new cell-based therapy for type 1 diabetes. Credit: Andrea Panigada

1PD-L1發揮關鍵作用

事實上,先前已經有一些研究嘗試利用免疫療法來治療1型糖尿病。遺憾的是,這些嘗試幾乎都是失敗了。在這一研究中,科學家們做了一件非常重要的事情:他們調查了糖尿病小鼠和人類患者血液幹細胞的轉錄組,想弄清這些細胞的蛋白質表達情況。

利用基因表達微陣列,他們發現,來自糖尿病小鼠和人類患者的血液幹細胞中,控制PD-L1分子表達的基因調控因子網絡(network of genetic regulatory factors,microRNAs)被改變了。這帶來的結果是,阻止了PD-L1的表達,甚至是在疾病早期的時候。

進一步的研究表明,在1型糖尿病的背景下,PD-L1分子具有強大的抗炎作用。具體來說,PD-L1分子與炎症性T細胞(inflammatory T-cells,被激活後會導致自身免疫反應)上的PD-1受體結合後,會導致T細胞死亡或者變得「不活躍」。

Microscopic image of a mouse pancreas showing the immune checkpoint molecule PD-L1 in green. Credit: M. Ben Nasr et al., Science Translational Medicine (2017)

2增加PD-L1表達成功逆轉糖尿病

論文的通訊作者Paolo Fiorina博士說:「血液幹細胞具有免疫調節能力,但是在糖尿病小鼠和患者中,它們的能力是受損的。這些缺陷的血液幹細胞會促進炎症,可能還會導致疾病的發生。」

那麼,恢復PD-L1分子的表達是否能夠治療糖尿病呢?

當研究者們利用一種無害的病毒作為「載體」,將PD-L1的健康基因引入到血液幹細胞中後,這種經改造的細胞成功在小鼠中逆轉了糖尿病。他們還發現,通過用包含3個小分子(干擾素β、干擾素γ以及polyinosinic-polycytidylic

acid)的「雞尾酒」處理血液幹細胞也能獲得相同的效果。注射這些改造後的細胞到小鼠體內,真的能重塑免疫系統。

圖片來源:以上視頻

3計劃進行臨床試驗

論文的第一作者Moufida Ben Nasr表示,克服PD-L1缺陷可能會成為治療1型糖尿病的新療法。

未來,研究小組需要進一步探索,這種細胞療法的療效可以維持多久,以及多久需要進行一次這樣的治療。此外,他們還將對調節血液幹細胞的小分子「雞尾酒」進行優化。

值得一提的是,研究小組已經與美國FDA完成了一個pre-investigational new drug會議,以支持在1型糖尿病患者中進行相關的臨床試驗。未參與該研究的糖尿病專家Camillo Ricordi評價道:「這是一項偉大的工作。我非常期待看到這一基礎研究在臨床轉化上的進步。」

4Science同期發文引發思考

探索君注意到,在上述成果發表的同一天,Science雜誌發表了一篇題為「強大的新抗癌藥正在挽救生命,但也可能引發糖尿病或其它自身免疫疾病」的新聞。

文章講述了一名55歲的黑色素瘤患者在接受PD-1抗體nivolumab治療不久後突然患上1型糖尿病的案例。同時,文章還介紹,事實上,早在2003年,就曾有研究人員懷疑過PD-1/PD-L1與糖尿病之間的關聯:一個來自波士頓的科學家小組曾報導,缺乏PD-1或PD-L1的小鼠受到了糖尿病的折磨。

In some people taking new cancer drugs, diabetes arises when the immune system attacks pancreatic islet cells, like this one, that release hormones such as insulin stored in granules

(red).

顯然,最新發表在Science Translational Medicine上論文有力證實了十多年前的這一猜測,也部分解釋了為什麼使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的癌症患者會患上1型糖尿病(除了發揮抗癌作用,這類藥物可能也抑制了正常細胞PD-1/PD-L1的互相作用,從而引發了自身免疫反應,最終形成1型糖尿病)。

明尼蘇達大學的免疫學家Brian Fife一直在探索免疫檢查點抑制劑這類藥物是如何導致糖尿病的。他認為,腫瘤學家可能會為PD-1/PD-L1療法帶來的驚人抗癌效果感到興奮,然而,一個關鍵問題是,這類藥物在「治療癌症」與「引發自身免疫」之間可能只有「一線之差」。這其中,還有很多問題需要被研究。

End

參考資料:1)Scientists reverse diabetes in a mouse model using modified blood stem cells

2)Powerful new cancer drugs are saving lives, but can also ignite diabetes or other autoimmune conditions

3)Immune Checkpoint Found Lacking in Type 1 Diabetes

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