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重磅!癌症治療新突破,癌細胞發現第二個「不吃我」的信號

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2018年3月20日10時 今日科學 來寶網

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史丹福大學醫學院(Stanford University School of Medicine)的研究人員發現了另一種生物途徑,即信號免疫細胞不會吞噬和殺死癌細胞。

阻斷「不吃我」信號的抗體已經在動物模型中顯示出作為癌症治療的希望,目前正在進行臨床試驗。研究人員認為,將這種稱為抗CD47的抗體與另一種阻斷這種新發現的通路的抗體結合,可以進一步提高免疫系統根除多種類型癌症的能力。

史丹福大學幹細胞生物學和再生醫學研究所所長歐文·韋斯曼(Irving Weissman),也是路德維希癌症中心的主任說。「癌細胞的發展觸發了人體清道夫細胞識別的SOS分子的產生,稱為巨噬細胞。

「然而,侵略性的癌症表面上以CD47的形式表達了」不吃我「的信號,現在我們已經發現了第二個」不吃我「的信號及其在巨噬細胞上的互補受體。表明我們可以用特定的抗體克服這個信號,恢復巨噬細胞殺死癌細胞的能力。

描述這些發現的論文在11月27日在Nature Immunology上發表。

Barkal說:同時阻斷這兩種小鼠的這些途徑導致了腫瘤與許多類型的免疫細胞的潛入,並且顯著促進了腫瘤清除,導致整體上變小的腫瘤。
我們對能夠在人體內進行雙重或甚至三重治療的可能性感到興奮,因為我們將多重阻滯與癌症發展相結合。

巨噬細胞的重要性

巨噬細胞是在幾乎所有身體組織中發現的大量白血細胞。
作為先天免疫系統的組成部分,它們吞噬和殺死細菌或病毒等外來侵略者。
它們還會摧毀死亡和死亡的細胞,在某些情況下還會破壞其內部發育線索已經失效的癌細胞。

2009年,韋斯曼實驗室發現了「不吃我」的信號。他的研究小組發現,幾乎所有的癌細胞表面都有高水平的CD47分子。他們發現,CD47在巨噬細胞表面與一種名為SIRPalpha的蛋白質結合,抑制了它們殺死癌細胞的能力。

動物研究表明,抗cd47抗體的治療大大提高了巨噬細胞殺死癌細胞的能力,甚至導致了小鼠癌症模型的某些治療。第一階段臨床試驗目前正在史丹福大學和聯合王國進行,以測試各種血液和實體腫瘤的治療對人類的安全性和有效性。

新發現的用於癌症細胞逃避巨噬細胞的具有約束力的相互作用,利用癌細胞表面的一種蛋白質結構,稱為主要組織相容性複合體1,或MHC類1。研究人員發現,在他們的表面有高水平MHC等級1的人腫瘤對抗cd47治療的抵抗力比那些低水平的人腫瘤更強。

適應性免疫成分

MHC 1類是適應性免疫的重要組成部分,它是免疫系統的第二主要組成部分,依賴免疫細胞稱為T細胞和B細胞,靈活而特異地應對外來入侵者和細胞損傷。身體的大多數細胞在其表面上表達MHC類別1,以便無差別地顯示細胞內發現的許多蛋白質的位點 - 一種細胞內臟的隨機取樣,為其健康和功能提供了一個窗口。如果由MHC顯示的稱為肽的蛋白質位異常,則T細胞破壞細胞。雖然MHC

1類和T細胞之間的關係已經確立,但是複合物是否以及如何與巨噬細胞相互作用尚不清楚。

巴卡爾和她的同事們發現,巨噬細胞表面的一種名為LILRB1的蛋白質與人類廣泛分享的腫瘤細胞上MHC1類的一部分結合。研究人員發現,這種結合抑制巨噬細胞吞噬和殺死癌細胞的能力,無論是在實驗室培養皿中還是在具有人類腫瘤的小鼠中生長。抑制CD47介導的途徑和LILRB1途徑顯著減緩小鼠中的腫瘤生長。

了解適應性和先天性免疫之間的平衡在癌症免疫治療中是重要的。例如,人類癌細胞在其表面上降低MHC類別1的水平以避免T細胞破壞並不罕見。患有這些類型的腫瘤的人可能是用於癌症免疫療法的不良候選者,所述癌症免疫療法旨在刺激針對癌症的T細胞活性。但研究人員認為,這些細胞可能特別容易受到抗CD47的治療。相反,在其表面上具有強的MHC類別1的癌細胞可能不易受抗CD47的影響。

Weissman說:「在某些癌症中,由於多種原因,MHC1類的表達並沒有減少,這有助於癌細胞從巨噬細胞中逃脫出來,這些發現幫助我們了解癌細胞能夠逃避巨噬細胞的多種方式,我們如何阻止這些逃生途徑。

Barkal說:「至少有兩種調節巨噬細胞活性的多餘機制,證明了嚴格控制我們的免疫反應是至關重要的。
「未來的研究有可能確定更多這些途徑,這將為我們提供癌症免疫治療的額外目標。」(白木清水 207464)


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