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卞修武:用科技「透視」腫瘤的秘密

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2018年3月20日18時 今日科學 重慶日報

重慶日報

卞修武院士在從事研究工作。(陸軍軍醫大學供圖)

癌症,一個令人談之色變的詞彙;腫瘤,一個讓人心驚膽戰的名字。

對於普通大眾而言,腫瘤往往和癌症聯繫在一起。可腫瘤是怎麼形成的,又是怎樣生長、轉移的?這就是中科院院士、陸軍軍醫大學第一附屬醫院病理科教授卞修武和其團隊奮鬥多年、不斷攻克的科研難題。

可以說,他和他的團隊,正在用科技的力量「透視」腫瘤的秘密。

挑戰科研最前沿

在許多人眼裡,病理科只是一個輔助科室,是給臨床科室服務的。

其實,病理是基礎醫學和臨床醫學的橋樑。「病理學乃醫學之本」,它不直接接觸病人,而是通過顯微鏡對標本進行最後診斷,再由臨床醫生診治手術,是「醫生的醫生」。

病理工作意義雖重大,但因不是臨床學科,並非醫學學生選擇的熱門。從皖西農村走出來的卞修武卻毅然選擇了病理,而且在病理學醫、教、研一線一干就是20多年。

1981年,卞修武來到當時的第三軍醫大學求學。畢業時,由於學習成績優異,卞修武被推薦為免試碩士研究生。儘管當時臨床科室的老師對他的臨床思維和動手能力高度讚賞,內向的他還是選擇了病理學教研室,師從著名病理學家史景泉教授。

史景泉評價卞修武的性格「很適合做科研」,他也沒有看走眼。當時,第三軍醫大學燒傷研究最強、最有名,病理學教研室里研究生都在做燒傷的病理研究,可年紀輕輕的卞修武卻想選擇腫瘤做研究。

為什麼要選既「冷門」又複雜的腫瘤病理研究?史景泉曾勸卞修武換研究方向,可卞修武認為,當時腫瘤病理中,腦腫瘤研究得比較少。惡性腦膠質瘤十分頑固,特別容易復發。同時,上世紀80年代神經科學剛剛興起,有很好的發展前途,選這樣一個課題既跟得上前沿又將是重點領域。

「病理學科只研究燒傷是不夠的,要與國內外病理同行合作與交流,擴大學術影響,還需要建立腫瘤研究團隊,體現研究水平。搞科研就要瞄準最前沿!」卞修武說,大膽設想、小心求證,一定能做得很好。從1987年開始,怎樣把癌細胞這種惡性細胞管住、管好,就成為他鑽研的課題。

阻斷腫瘤「補給線」

病理研究常被冠以「沒意思」的評價。但卞修武卻不這麼認為,他說病理研究就是要「從沒意思中找意思」。

卞修武解釋,病理科醫生天天看切片,大家都在關注癌細胞,很少有人去關注血管。其實,腫瘤細胞的生長和轉移,離不開血管為其輸送養分。只要阻斷了這些「補給線」,就能防止癌細胞的生成和轉移。

1991年,剛成為博士研究生的卞修武看到了一篇1971年的論文。其中,美國哈佛大學醫學院弗克曼教授提出要減少腫瘤血管生成,「餓死」腫瘤細胞(抗血管生成治療)的設想。這讓卞修武如獲至寶,也是從那時起,他開始聚焦與腫瘤細胞交織在一起的形態各異的血管,並將腫瘤血管分布最為豐富和複雜的腦膠質瘤作為研究重點。

弗克曼教授是公認的世界抗腫瘤血管生成研究第一人,但卞修武經過翻閱文獻和觀察病理切片,卻大膽質疑:弗克曼的理論可能不完整!

1995年,卞修武博士畢業,他把腫瘤分化和血管生成確定為自己的研究方向。他沒有想到,這個方向使他成了世界上研究腫瘤血管構築異質性的第一人!

「與弗克曼等學者更多關注腫瘤細胞里為什麼會有那麼多血管長入、如何抑制其生長不同,我們主要關注的是為什麼腫瘤里長的血管不一樣,這種不同對於診斷和臨床治療策略的調整有何價值。」卞修武解釋。

這條科研之路異常艱辛。史景泉回憶,很多個清晨,他到辦公室,都看見卞修武蓋著軍大衣,靠在沙發上眯著眼,就知道他又通宵了。史景泉心裡難過,卞修武卻笑著說不累,讓老師放心。

這種「拚命三郎」的精神在卞修武身上也一直延續。幾年前,卞修武熬了一個通宵後左臉突發麵癱,左眼眼瞼不能控制。他卻想出一個辦法:用膠布將左眼的上下眼瞼貼住,繼續搞實驗。

卞修武的學生都說,卞老師是「鐵人」!卞修武則透露,他保持精力的秘訣是睏倦到極限時,調好鬧鐘睡上10分鐘,鬧鈴響了再起來繼續工作……責任、興趣、信念和毅力,支撐著他頑強地工作著。

幹掉腫瘤血管的「老祖宗」

顯微鏡下無數個日夜,卞修武領銜的科研團隊對5萬多例腫瘤標本病理切片進行逐一分析,對多類型腫瘤微血管形態、結構及免疫表型特徵進行了病理學研究,總結提煉出腫瘤微血管的8種不同類型,發現它們與腫瘤分類、分化及惡性程度密切相關。

最終,他們在世界上首先提出了「腫瘤微血管構築表型異質性」概念,認為不同腫瘤之間,血管存在差異性,不能用同一種藥物去抑制腫瘤的血管生成。

這個研究也吸引了世界醫學界的目光,把腫瘤血管生成和抑制血管生成研究帶進了一個全新的階段。

腫瘤血管是腫瘤肆意生長和轉移的「幫凶」,但啟動血管新生的細胞是什麼,潛伏在哪裡,一直是未解之謎。對白血病的研究發現,腫瘤內存在極少數對放療、化療不敏感且破壞性極強的腫瘤幹細胞,它們是腫瘤復發和轉移的「種子」細胞。那麼,它是否會是腫瘤血管生成和多樣性形成的「罪魁禍首」呢?帶著這樣的疑問,卞修武和團隊從2004年起展開了一系列原創性研究。

2007年,卞修武團隊從人腦少突—星形細胞瘤中成功鑑定了僅占腫瘤細胞總量約1%的腫瘤幹細胞;2009年,以卞修武為首席科學家的國家「973」計劃中首個腫瘤幹細胞項目在西南醫院啟動。

研究發現,腫瘤幹細胞與新生微血管是近鄰,它可以產生更大量的血管生成因子,「引誘」血管延伸向自己靠攏(旁分泌);腫瘤幹細胞還具有直接變為血管內皮細胞的潛能,直接參與血管生成(轉分化);腫瘤幹細胞還可以通過構建腫瘤細胞間通道,形成無內皮的「模擬血管」(血管擬態)。

基於大量的實驗數據,卞修武團隊首次提出並證明腫瘤幹細胞觸發和參與血管新生的「三通路」假說,揭示了腫瘤血管生成的始動細胞機制。他們還在世界上率先證明,腫瘤幹細胞是抗血管生成的重要細胞靶標。國際權威雜誌《神經外科》主編撰文稱讚:「這是一項完美的研究。」

「我們在國際上最先發現腫瘤幹細胞能夠始動、促進、參與腫瘤血管多樣性的形成,並得到國際同行認可。」卞修武指出,「這一發現提示,可以針對腫瘤幹細胞進行更早期的阻斷血管新生,從而更好地實現腫瘤的早診、早治。它是這些細胞的老祖宗。就像蜂群中的蜂王,幹掉一個蜂王,就會影響整個蜂窩、蜂群。」

如今,卞修武主持的腫瘤幹細胞領域我國首個973、863等重大項目研究已經完成。進一步提出證據表明腫瘤幹細胞是腫瘤發生、侵襲、轉移和復發的「種子」細胞,並闡明其內在機制,率先揭示了腫瘤「種子」與免疫微環境「土壤」之間的相互作用,為清除循環腫瘤幹細胞、監測微環境免疫狀態,從而指導個體化免疫治療提供了新思路和新策略。

開創腫瘤診治研究新領域

瞄準前沿,但不跟蹤;結合基礎,但求創新。這是卞修武的科研理念。

卞修武舉例說,在做完「誘導分子對血管生成的影響」課題後,曾有一段時間很迷茫——下一步的研究究竟應該怎麼做,科研應該怎麼深入?

在顯微鏡下反覆分析切片後,他發現,腫瘤中不僅生成血管,還生成淋巴管等脈管,於是開始進行「脈管新生及其異質性」研究。課題結束後,他了解到,國際上剛剛有人發現了腫瘤幹細胞。究竟腫瘤幹細胞對血管生成有什麼影響呢?他又開始了「腫瘤幹細胞在血管生成方面的始動作用」研究……就是沿著這樣的思路推進研究深入,卞修武漸漸「透視」腫瘤血管生成的龐雜世界。

「要把科研成果轉化為實實在在的藥物,才能提高患者的生存機會。」卞修武和團隊提出基於「腫瘤微血管構築表型」促血管正常化的抗腫瘤治療新思路,建立了藥物研究新模型,研發出抗癌新化合物諾帝(Nordy),獲得國家發明專利並完成新藥臨床前研究,為腫瘤抗血管生成個體化治療奠定了重要基礎。

至今,卞修武的研究揭示了「腫瘤微血管構築表型」發生機制及其診療意義,提出腫瘤血管病理學並建立病理診斷體系;發現腫瘤幹細胞在腫瘤侵襲和轉移中的關鍵作用與機制,開拓了腫瘤免疫微環境研究新領域;牽頭制定多項腫瘤病理診斷規範和標準,推動了我國病理學進步和發展。

憑藉一系列卓越的科研成果,卞修武以第一完成人獲國家科技進步一等獎、中華醫學會科技獎一等獎和中國抗癌協會科技一等獎各1項、重慶市自然科學一等獎(2項)。獲得「何梁何利基金科學與技術進步獎」、中國科協「求是傑出青年獎」、軍隊院校「育才獎」金獎和全國創新爭先獎狀。

如今,卞修武和團隊正在繼續深入腫瘤血管生成研究,並建設腫瘤幹細胞綜合技術平台。在他和團隊看來,榮譽只是起點。能在臨床解決實際問題,才是科研的終極目標。


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