科學也可以如此靠近

把人類腫瘤移植到小鼠身上的研究方式,是否足夠可靠

3月
21
2018

2018年3月21日18時 今日科學 締一生物

締一生物

將人類癌細胞移植入小鼠中會改變腫瘤演化。

一項研究分析了 1,000 多個小鼠腫瘤模型,對它們預測病人的治療反應的能力提出了質疑。

該研究發表在《自然 - 遺傳學》上,描述了人類腫瘤被植入小鼠體內後發生的基因變化。這樣的模型叫做異種移植物(PDX)模型,它們作為個體病人的「化身」,被用於基礎研究。研究人員使用這些小鼠模型測試一系列抗擊人類腫瘤的化療方法,希望可以根據病人的具體癌症類型定製治療方案。

膠質母細胞瘤(患者腦掃描中所示的圓形區域)是在小鼠模型中檢測的癌症之一。

但是,博德研究所的遺傳學家提供的最新數據表明,將人類癌細胞移植到小鼠模型會改變細胞的演化,重塑腫瘤的基因組,從而影響病人對化療的反應。

癌症遺傳學家、研究的主要作者 Todd Golub 說:「人們假設 PDX 的結果可以反映病人體內的腫瘤情況,但模型腫瘤基因組其實會在很大程度上發生重塑。」

沒有一個動物模型是完美的,研究人員很早就承認 PDX 存在缺陷。舉例來說,為了避免外源腫瘤遭到免疫攻擊,科學家往往將 PDX 植入缺少功能正常的免疫系統的小鼠。這會影響科學家研究免疫細胞如何與腫瘤互作——隨著利用免疫系統的癌症治療方案的成功,這一領域吸引了越來越多的關注。

此外,生成 PDX 需要花幾個月的時間,一些急需確定治療方案的病人是等不及的。

可靠的複製品

但是過去的研究認為 PDX 可成為人類腫瘤的可靠複製品,為研究人員提供一個研究腫瘤與其環境互作的機會——在培養皿中無法實現。美國國家癌症研究所建立了一個包含 100 多個 PDX 的資料庫,供研究人員使用。歐洲科學家發起了 EurOPDX,它擁有逾 1500 個模型,涵蓋 30 多種腫瘤類型。美國一家名叫 Champions Oncology

的公司為病患和製藥公司創建並測試小鼠腫瘤模型,供研究使用。

在最新的研究中,Golub 和博德研究所的癌症遺傳學家 Rameen Beroukhim 及同事決定調查 PDX 會隨著時間推移發生什麼變化。腫瘤細胞被植入小鼠體內,逐漸形成腫瘤,然後研究人員進行收割並再次將其植入另一隻小鼠——有時候該過程循環多次。

研究人員對來自這些腫瘤細胞的數據進行分析,尋找細胞中某個特定基因的拷貝數量的變化。他們採用同樣的方法分析了代表 24 種癌症的 1000 多個 PDX 樣本,一般根據基因表達數據外推基因拷貝數量。

分析表明,植入小鼠體內的腫瘤發生了在人體內不常見的變化。比如,人類膠質母細胞瘤傾向於獲得額外的 7 號染色體拷貝。但是 Beroukhim 表示,小鼠 PDX 往往會隨著時間推移而丟失這些多餘拷貝。

有些基因變化與 PDX 對癌症藥物產生不同反應有關。Golub 認為對於通過研究大量 PDX 來尋找遺傳與藥物敏感之間聯繫的研究人員而言,以上研究結果並非災難。他說:「這並不是說 PDX 應該完全被摒棄——事實遠非如此,但是它們畢竟不是靈丹妙藥。」

Golub 更擔心的是,使用 PDX 來預測個體病患的治療結果。他表示:「它引發了一些有關於如何解讀腫瘤模型結果的問題,值得重視。」

但是 Champions Oncology 的創始人、約翰·霍普金斯大學醫學院的腫瘤學家 David Sidransky 指出,他的團隊對 92 名病人進行了研究,結果顯示病人的藥物反應和他們對應的 PDX 之間存在 87% 的聯繫(已於 8 月發表)。

Sidransky 表示,Golub 及其團隊所做的遺傳分析有助於人們探索另外 15% 的 PDX 發生了什麼問題。

冷泉港實驗室的癌症研究人員 David Tuveson 也肯定了這項工作的重要意義,但是他也表示 PDX 方法正在發生改變。現在,研究人員更傾向於將人類腫瘤植入小鼠腫瘤模型的對應位置,比如將人類胰腺癌細胞移植到小鼠的胰腺——而不僅僅是移植到皮下。據信這樣做可以提供更近似於原腫瘤環境的實驗環境。

研究人員也在將目標瞄向通過各種方式「人化的」小鼠,比如引入人類免疫系統的特徵或與腫瘤互作的人類版本蛋白質。

劍橋大學癌症研究所的研究人員 Carlos Caldas 說,至於那些已經形成的 PDX,研究人員會繼續使用它們。

Caldas 說他自己對乳腺癌 PDX 的研究並未發現 PDX 與原始腫瘤之間存在巨大差異。他說:「我們會看到這些模型將有許多新發展——它們是了不起的成果,不是障礙。它們將繼續為我們所用。」


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