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你是「貓頭鷹」還是「百靈鳥」?這次我們不談諾貝爾獎,只談晝夜節律


博科園研究據估計,工業化社會中有超過一半的人口可能有與每天保持的作息時間不相符合的晝夜節律,這樣的人被稱為有「社會時差」問題,這是德國慕尼黑大學的蒂爾•羅恩內伯格(TR)發明的一個詞語。這些人中一部分是晨鳥型(百靈鳥型),一部分是貓頭鷹型,還有一些人是生理節律...

2018年4月15日00時24分 - 今日科學 / 博科園

博科園

研究據估計,工業化社會中有超過一半的人口可能有與每天保持的作息時間不相符合的晝夜節律,這樣的人被稱為有「社會時差」問題,這是德國慕尼黑大學的蒂爾•羅恩內伯格(Till

Roenneberg)發明的一個詞語。這些人中一部分是晨鳥型(百靈鳥型),一部分是貓頭鷹型,還有一些人是生理節律相當標準卻因倒班或出差被打亂。在現代社會中,導致生物鐘節奏被打亂的原因有許多,有的人是因為長時間室內工作,這會導致這些人成為「貓頭鷹」型,羅恩內伯格說道。甚至許多國家每年實行夏時制而產生的1小時的時間調整也會導致生物鐘節律的變化。

如果百靈鳥型和貓頭鷹型的人必須按照人類社會的標準時間工作和生活,他們就會遇到失眠或睡眠不足等問題。但生理節奏被打亂的後果不止於此,還有可能導致一些比這更嚴重的問題。2007年,法國里昂的世界衛生組織國際癌症研究機構的專家組得出結論認為,「有證據表明,涉及晝夜節律紊亂的輪班工作有可能致癌。」另有證據表明:晝夜節律紊亂與精神疾病、代謝綜合徵和其他一系列疾病相關。

研究人員如今正在努力理解這些相關關係,即理解生物鐘是如何與周圍環境的循環周期同步。有些人懷疑健康問題是由第三種「時差」問題引起的,即因身體內不同組織的生理節律失去同步性而導致的。研究人員正在試圖找出什麼樣的作息時間表最適合個人的生物鐘節律。在幾乎所有的生物體中,生物化學、生理學和行為的模式都隨著每天光與暗的周期變化而波動,這種模式通常近乎完美。實驗表明,被迫生活在一個28小時晝夜周期中的人,他們的核心體溫、褪黑激素和皮質醇的水平仍然以幾乎準確的24小時的節律波動。

在過去10多年裡,研究人員已經確定了一些負責計時的基因。研究表明:SCN和其他地方的CLOCK、BMAL1、PER和

CRY等基因的表達會在24小時波動變化,這些基因發生突變的小鼠會放棄24小時的生物鐘周期,形成更長或更短或完全沒有規律的周期。這些動物實驗的結果是「導致取得目前成果的關鍵」,威爾茨•賈斯蒂斯說道,因為這表明:這些基因是「主宰基因」,主導生物鐘和隨生物鐘而波動的生理過程。

生物鐘紊亂導致的疾病

但是對於一些個體來說,基因表達和行為的周期並沒有很好地與晝夜的循環相吻合。百靈鳥型、貓頭鷹型或介於兩者之間的類型的傾向稱之為個體生物鐘。雖然個體生物鐘在人的一生中可能會有所變化(與兒童和老年人相比,青少年和年輕人更傾向於貓頭鷹型);但與同類人群相比,個體生物鐘不常變化,而且一般認為:生物鐘主要由基因決定。睡眠提前綜合徵(FASPS)是最早發現的與具體時鐘基因突變相關的晝夜節律紊亂症,但不是所有的突變基因都容易被發現。例如,研究人員發現,沒有一個簡單的基因突變可以解釋貓頭鷹型的睡眠延遲綜合徵(DSPS),這類人入睡困難,要到早上6點才能入睡,一直睡到下午2點。

患有DSPS和FASPS症的人往往也有抑鬱症或其他精神疾病,這些通常都與晝夜節律異常有關。「絕大多數患有抑鬱症的人睡眠異常,有意思的是,這些人有的睡得太多有的卻睡不著。」德克薩斯大學西南醫學中心的科琳•麥克朗(Colleen

McClung)說道。這種聯繫引發了一個因果問題:是晝夜節律紊亂導致抑鬱還是抑鬱導致了晝夜節律紊亂呢?2007年,麥克朗和她的同事找到了支持前者的一些證據,他們對生物鐘節律紊亂小鼠的時鐘基因進行研究後發現,這些小鼠表現出的躁狂和多動症症狀可以用心境穩定劑鋰元素進行逆轉。

眾所周知,晝夜節律影響著最基本的代謝途徑,包括蛋白質合成、糖酵解和脂肪酸代謝等。許多患者因倒班工作引起晝夜節律失調,導致胃腸疾病和代謝失調,如糖耐量異常、糖尿病和高血壓等。華盛頓大學睡眠障礙醫療中心神經科醫生西奧多•布希內爾(Theodore

Bushnell)認為,輪班工作可能致癌的結論在很大程度上來自流行病學的調查研究。例如:在丹麥,一項全國性的調查研究發現:至少6個月上夜班的婦女患乳腺癌的機率是正常工作婦女的1.5倍。研究人員認為,癌症風險的增加可能是因為這些人的細胞在錯誤的時間裡開始分裂而導致細胞行為失控,一些細胞培養研究也支持了這一觀點。

到目前為止,這些相關關係還未能為生物學家提供所需要的細節。與節食或壓力一樣,晝夜節律影響著如此多的細胞和生理功能,因此很難確定改變這種節律而導致某種疾病的機制。目前的許多研究都涉及基因相關性,在基因相關性研究中,科學家在尋找與生物鐘紊亂相關的基因變異,忽略與紊亂無關的基因變異。例如,在對精神疾病的一些研究中發現了時鐘基因的變異,研究人員對不同人體生物鐘機制的分析研究也取得了一些進展。

自20世紀90年代後期以來,越來越明顯的一個事實是:在SCN以外的人體組織中存在「外周晝夜節律振蕩器」,這些外周時鐘接收來自SCN的輸入信息,但同時也受其他計時信號的影響。2004年,伊利諾伊西北大學睡眠與晝夜節律生物學中心約瑟夫•高橋(Joseph

Takahashi)帶領的團隊對連續處於黑暗環境下的培養皿中小鼠的不同組織的基因表達周期進行測量後發現,腎細胞的晝夜時鐘節律為24.5小時,而角膜細胞約為21.5小時。「我們過去認為生物時鐘只存在於大腦中,認為這是一個神經系統的過程,而身體只是被動相隨而已;但事實顯然並非如此,你得把你的身體看作不同時鐘的整體組合。」高橋說。

SCN通常是同步運行的外周時鐘的參考點,但有的時候,比如在長途飛行之後,這種同步性會崩塌。東京大學的研究人員在模擬時差影響的實驗中發現:基於光信號,SCN用大約為1天的時間重置時鐘以與當地時間同步,但外周振蕩器的調整時間超過1星期。「因此,在時差期間,你的身體時鐘會幾乎完全失去與環境同步,身體的每個器官以不同的速率產生波動。」高橋說。

那麼,生理節律紊亂和輪班工作的一些健康問題會不會就是因為身體組織之間失去同步性而導致的呢?為驗證這一點,研究人員利用遺傳工具在中心時鐘和外周時鐘之間創建人為的不同步,例如在一項研究中,研究人員敲除了小鼠肝臟里的Bmal1基因,有效地禁用了肝臟器官的時鐘,當小鼠在一天某一個時段產生低血糖時,研究人員就知道,大腦時鐘並不足以維持血糖水平,還需要一個工作的外周時鐘。

SCN在白天與光同步,而肝臟的代謝則與食物攝入同步,羅恩內伯格說道。因此,倒班工人可能產生胃腸道問題,是因為他們的肝臟和腸道在錯誤的時間活躍起來為進食做準備。「你可以很容易想到,這不是肝臟系統的最佳選擇。」他說。

中心時鐘與外周時鐘不同步的影響

中心時鐘與外周時鐘之間的不同步也與其他健康狀況有關。巴塞爾時間生物學中心的克里斯汀•卡約亨(Christian

Cajochen)正在進行的研究表明:不同於沒有抑鬱症的女性,抑鬱症婦女的外周生物鐘不能很好地與睡眠—清醒的周期同步,「抑鬱症女性的各種不同生理和內分泌節律在很大程度上不能同步。」賈斯蒂斯說。

EUCLOCK項目的一些研究人員正在研究SCN如何能夠讓外周時鐘與人體生理保持同步的問題,在一些實驗中,安排老鼠「輪班工作」,強迫它們白天活動進食,而不是它們習慣的晚上活動,研究人員隨後觀察「日夜顛倒」的時間安排對它們行為和身體各部生物鐘的同步會產生什麼樣的影響。

事實上,「外周振蕩器」已被證明是一種有用的研究工具。2016年2月,蘇黎世大學斯蒂文•布朗(Steven Brown)實驗室的研究人員和柏林夏利特醫院的阿希姆•克雷默(Achim

Kramer)的研究組對11名百靈鳥型和17名貓頭鷹型的志願者進行了「早晚作息習慣」的問卷調查,然後分別對他們皮膚細胞里的BMAL1基因表達的分子活動節律進行了測量,他們發現一部分百靈鳥型的細胞晝夜周期比貓頭鷹型的短,但他們同時也發現,大約一半的百靈鳥型和貓頭鷹型有正常的晝夜周期長度。

研究人員發現,貓頭鷹型的人的皮膚時鐘比正常時鐘的人更難重新設定,而百靈鳥型的生物時鐘則更容易重新設定。這表明,「時間類型」的個體差異並不只在於晝夜周期長短的先天差異,同時也與一個人的個人節奏能否容易與晝夜循環周期同步有關。而有些百靈鳥型和貓頭鷹型的生物時鐘不能每天都重新設定為正常,也許正因為此,這些人的外周生物鐘會很容易偏離中心時鐘。

治療晝夜節律紊亂的研究

人體生物鐘的運行機制是如此的不穩定,那麼現在的問題是如何「處理」這種晝夜節律紊亂。強光療法已用於扭轉紊亂的睡眠時間,以讓患者迅速恢復到正常的作息模式。賈斯蒂斯說道,研究人員正在研究通過其他行為療法或藥物方法來改變不正常的晝夜節律。例如,雷美替胺是一種用來模仿褪黑素的行為來減少失眠影響的藥物,褪黑素是身體分泌的一種荷爾蒙激素,它可以告訴身體「睡眠時間到了」。但沒有人知道這種干預措施是否能防止或減少與晝夜節律紊亂有關的其他健康風險。羅恩內伯格不能確信藥物是否也能夠輕易解決傳統的時差問題。「問題是,我們仍然無法保證,即使藥物治療能成功,會不會導致人體系統其他部分產生紊亂。」他說。

這意味著在選擇治療方案或做其他有可能影響到健康的決定時,患者的「時間類型」也是應該加以考慮的一個方面。EUCLOCK項目的研究人員正在開發從組織標本中檢測時鐘基因表達的方法,這樣就可以在實驗室里快速查出某個人的時間類型。羅恩內伯格說道,到目前為止,以這種方法檢測的結果與問卷調查上自我陳述的時間類型是相符合的。醫生在開處方時或進行某項醫療檢測時也可以考慮病人的時間類型。對於喜歡早起的百靈鳥型的人來說,上午8點進行血液測試產生的結果可能會完全不同,因為與晚睡晚起的人相比,早起的人已起來活動了好幾個小時了。「由於個體的時間類型不同,同一時間進行的血檢結果具有完全不同的意義,對於某個人來說,此時晝夜節奏正在向上波動,而對於另一個人來說,此時晝夜節奏則在向下波動。」

羅恩內伯格說道。

通過與EUCLOCK以及另一個名為CLOCKWORK的研究項目的合作,羅恩內伯格和同事正在開發計算機模型,根據個人的時間類型和睡眠需要設計理想的作息時間表。研究組已開始進行計算機模型的測試,他們要求每個時間類型的人體驗日常生活中的作息時間,然後對他們進行生理、行為和認知上的測試,評估各種作息時間表對他們的影響,然後利用這些數據對計算機模型進行細化改進,這個過程將重複多次。羅恩內伯格說:「我們堅信我們最終會發現:如何合理安排輪班工作,使其對健康影響降至最低。」

百靈鳥型或貓頭鷹型睡眠方式本身不是問題,羅恩內伯格補充說道:「時間類型本身對健康沒有任何影響,對健康產生影響是因為日常生活違背了體內的生物鐘。」

<資料來源:Nature>

秦 雪/編譯 世界科學(World-Science)


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