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王慧科研團隊發現青蒿素抗腫瘤新靶標

7月
05
2018

2018年7月05日22時 今日科學 運動健康網鳳凰號

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近日,國際知名學術期刊《Cell Discovery》在線發表了上海交通大學醫學院公共衛生學院王慧教授團隊關於青蒿素抗腫瘤研究的最新成果「雙氫青蒿素靶向PDGFRα抑制卵巢癌生長和轉移」(Dihydroartemisinin selectively inhibits PDGFRα-positive ovarian cancer growth and metastasis through

inducing degradation of PDGFRα protein),該研究首次發現青蒿素的活性代謝形式雙氫青蒿素(DHA)的直接抗癌靶點(PDGFRa)和潛在敏感人群(PDGFRa陽性腫瘤患者)。

青蒿素及其衍生物的抗瘧活性已得到世界公認,具有起效快、藥效高、毒副作用低等優點。除廣泛應用於抗瘧治療外,青蒿素及其衍生物還具有一定的抗腫瘤作用。王慧教授團隊近十年來致力於青蒿素及其衍生物的抗腫瘤研究,在其抗癌機制、網絡調控、安全使用到新型青蒿素衍生物的設計改造方面均取得一系列進展:發現青蒿素及其衍生物能夠通過抑制腫瘤生長和周期進展、促進腫瘤細胞凋亡而發揮抗癌功效,並能增敏化療效果 (

Clin Cancer Res. 2008;J Cell Mol Med, 2009);發現雙氫青蒿素通過靶向腫瘤細胞內的鐵代謝通路發揮抗腫瘤效果的新機制 (PLoS ONE. 2012);利用生物信息學手段構建青蒿素誘導的分子作用網絡,並預測其主要靶蛋白、通路和作用方式 (Mol Biosyst. 2013);探討雙氫青蒿素在早期發育過程中對胚胎髮育以及血管發生等過程的影響 (Acta

Pharmacol Sin. 2013);通過高通量藥物活性篩選發現結構新穎、抗腫瘤效果的優異的新型青蒿素衍生物ARS4 (Chemistry. 2015;eBiomedicine 2016)。

為探究青蒿素的抗癌靶標和敏感人群,李曉光副研究員等在王慧教授指導下,利用卵巢癌臨床標本和多種小鼠模型,結合分子生物學、蛋白組學等多種手段,首次發現青蒿素的活性代謝形式雙氫青蒿素(DHA)的抗癌靶點(PDGFRa)和潛在的敏感人群(PDGFRa陽性患者)。研究系統闡明了DHA通過靶向PDGFRa,促進其泛素化降解,進而選擇性抑制PDGFRa陽性腫瘤細胞生長、轉移和上皮-間葉形態轉換的分子機制,同時發現其對於臨床PDGFRa抑制劑的聯合增敏作用。由於DHA與傳統的PDGFRa激酶抑制劑作用方式的不同和互補性,其能有效增敏後者的抗腫瘤作用,該研究也為青蒿素類化合物抗腫瘤機制研究、藥物開發和臨床應用提供了堅實基礎。

該研究得到國家科技部、國家自然科學基金委、中國科學院、上海交通大學等經費支持。

DHA靶向PDGFRa促進其泛素化降解抑制卵巢癌細胞生長和轉移


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