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Nature:發現新的胰腺癌潛在治療靶點

4月
02
2019

2019年4月02日02時 海洋知識大揭秘

海洋知識大揭秘

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胰腺癌因發病率和死亡率雙高而被稱為「癌王」,且近年來在世界和中國範圍內的發病率都有明顯增多的趨勢。遺憾的是,到目前為止仍未找到有效的治療手段。眾所周知,癌細胞存活在增殖和生長中需要大量的能量供應。近日發表在《Nature》上的一項研究發現了一種「餓死」胰腺癌腫瘤的新方法。該研究由美國德克薩斯大學MD Anderson癌症中心的研究人員完成。

該方法由該研究通訊作者、首席科學家和基因組醫學教授Giulio Draetta博士開發,它能被用於追蹤胰腺癌細胞,以了解癌細胞是如何重新排列其表面的蛋白質。這一發現揭示了一種名為syndecan-1 (SDC1)的蛋白質,它會根據KRAS突變發出的信號移動到細胞表面。KRAS是一種已知存在於90%以上胰腺導管腺癌中的蛋白質。

該研究進一步解釋,SDC1在細胞表面的定位是胰腺癌細胞增強巨胞飲作用的關鍵。巨包飲是細胞攝取營養物質及其它液相大分子的特殊途徑,參與免疫反應、病原菌侵襲等重要生物學過程。近年來發現癌細胞可以通過巨胞飲的方式攝取胞外蛋白質及脂類代謝產物作為營養來源,而阻斷胞飲作用可抑制腫瘤生長。

儘管KRAS突變在胰腺癌中激活巨胞飲作用早已被證實,但控制這一過程的分子機制仍不明確。Draetta團隊提供的證據表明,SDC1響應來自KRAS的信號,從而在細胞表面積聚並誘導該途徑。

Draetta說:「到目前為止,對巨胞飲作用的藥理抑制還沒有完成。我們發現,在KRAS驅動的胰腺癌中,SDC1在調節巨胞飲方面起到關鍵作用,這值得我們進一步探究靶向SDC1的治療手段。」

圖片來源:《Nature》

癌症與細胞表面

細胞表面(或叫表面體)是動態的,細胞膜隨著來自細胞和外部環境的信號而移動。在癌細胞中,基因突變會強加給細胞指令,讓它們優先選擇支持其不受控制生長的途徑。

研究人員,詳細理解KRAS突變如何重新定義細胞膜功能的優先級,將揭示出關於胰腺癌細胞生存途徑的關鍵細節。

Draetta說:「很多致癌過程都是在細胞表面開始的,KRAS在細胞表面從物理和功能上與惡性轉化和腫瘤維持所必需的直接信號相互作用。直到現在對胰腺癌表面小體複雜性的認識仍然存在著技術上的局限性。在KRAS信號傳導的情況下,胰腺癌表面組的功能和組成的遺傳控制仍然很大程度上仍未被探索。」

圖片來源:《Nature》

因為KRAS突變在胰腺導管腺癌(這種惡性疾病的5年存活率只有8%)中非常頻繁,研究人員設計了一種方法來研究胰腺癌模型中的細胞表面,在該模型中KRAS可以開啟或關閉。

研究人員發現,細胞表面的蛋白質在響應KRAS表達時會發生顯著變化,而SDC1是在KRAS表達時最豐富的蛋白質之一。這是KRAS指示SDC1穿過細胞在表面完成其工作的第一個直接證據。通過使用不同的方法來阻止SDC1整合到細胞膜上,即使SDC1可能存在於細胞內,它也只會在細胞吞噬細胞表面時上調微小細胞增多症。

儘管理解了KRAS在維持胰腺癌細胞存活方面的重要性,但研究人員仍然很難以KRAS為靶點。目前臨床上沒有可以充分關閉KRAS信號殺死癌細胞的藥物。了解SDC1在KRAS的控制下為胰腺癌細胞提供能量,可能使具有這種侵襲性突變的腫瘤能夠通過靶向SDC1進行治療,而SDC1在細胞表面的存在可能使其更容易受到治療干預。

Draetta說:「我們認為,細胞表面是一個令人興奮的地方,因為可以尋找更多線索了解癌細胞與正常細胞的根本區別。目前,針對SDC1的單克隆抗體正在對多發性骨髓瘤進行檢測,這一科學步驟可能為胰腺癌的類似治療開闢臨床研究。」

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