科學也可以如此靠近

這些奪命又「劫財」的細菌剋星,能代替抗生素嗎?

11月
01
2018

2018年11月01日14時 今日科學 果殼

果殼

現今,細菌耐藥性的問題已經引起人們的高度關注,各種「超級細菌」的出現似乎又要把我們推向一個「無藥可救」的時代。

就在一百年前,很輕微的感染就可能把一個成年人送入墳墓。還好弗萊明發現了抗生素,改變了這一切,進而提高了人類的平均壽命。於是,抗生素漸漸普及,它們種類繁多又廉價方便,被頻繁地用在醫藥和畜牧領域。

青黴素作為一種高效低毒的抗生素廣泛應用於臨床治療

然而,近些年,新的問題暴露出來——抗生素的濫用無形中促進了細菌的進化,人們逐漸發現,以前好用的抗生素,似乎越來越難與新產生的超級細菌相對抗。

細菌的藥敏實驗。圖中每個白色小圓片中包含一種類型的抗生素,左邊普通細菌無法在抗生素周圍存活,而右邊的超級細菌能夠抵抗多種類型的抗生素 | Dr Graham Beards/Wikimedia Commons

由於新抗生素的研發和應用速度遠遠追不上細菌產生新的耐藥性的步伐,人們不得不想出其他的辦法來解決這個問題。

其中一種方案,就是利用噬菌體——天然細菌殺手,來對抗超級細菌。

噬菌體

噬菌體(Bacteriophage),是一種只殺細菌的微小病毒。他的多面體頭部裡面包含著噬菌體的遺傳物質(通常是一段單鏈的DNA),頭部緊連著一個帶有多條蛋白纖維腿的長尾巴。地球上噬菌體的數量要遠遠超過其他所有物種數量的總和,分布於世界上的任意一個角落。

有些噬菌體,如肌尾噬菌體科(Myoviridae)噬菌體,看起來就像是一個精巧的機器人 | 原圖:Adenosine/Wikimedia Commons,漢化:作者

噬菌體和細菌之間的戰鬥已經持續了數億年。它們在我們肉眼不可見的微觀世界中,每時每刻都上演著生死之爭。

噬菌體很小,體積大約只有細菌的百分之一,但它們不僅「胃口大」,而且很「挑食」——通常一種噬菌體只對一種類型的細菌「情有獨鍾」。當噬菌體找到這個「專屬獵物」時,它會將自己的遺傳物質強行注射入細菌體內,把整個細菌變成自己後代的生產加工車間。當細菌內的資源消耗殆盡後,噬菌體會指揮細菌產生內溶素,從內部把細菌家的圍牆(細胞壁)開個大口子,然後新生的噬菌體們一涌而出,愉快地去尋找新的獵物。

T4噬菌體侵染細菌的過程 | 原圖:Guido4/Wikimedia Commons,漢化:作者

但有些時候,噬菌體侵入細菌後,並不會立即展開進攻,而是滲入到細菌內部(基因組中)潛伏起來,這個過程被稱為「噬菌體的溶原性」。在這段時間裡,噬菌體會與細菌一起「同甘」,甚至度過幾個世代。但不要指望它們和細菌「共苦」——當細菌受到一些外界的刺激(例如紫外照射或氧化應激),即將小命不保時,噬菌體又會立刻「原形畢露」,迅速製造出新的噬菌體並逃離瀕死的細菌。

噬菌體的溶原和裂解循環 | Suly12/Wikimedia common

2014年,美國洛克菲勒大學的一個研究團隊在自然-生物技術雜誌(Nature Biotechnology)上發表了一種經過人工改造後能以基因為靶向的噬菌體殺菌劑。他們通過基因工程方法將具有靶向於特定細菌基因組序列的CRISPR/Cas9系統導入噬菌體基因組中,生成的基因工程噬菌體能夠特異性地識別並殺死具有某個特定基因的細菌。

這樣一來就可以做到「指哪兒打哪兒」,實現在一個微生物群體中僅殺死特定目標病原菌,而不影響到其他有益菌的功效<1>。

噬菌體靶向殺菌劑的原理示意圖 | 參考文獻<1>

看起來,噬菌體似乎可以成為人類對抗超級細菌的「好幫手」了,不過也別忙著下結論,就在近期,另一項發表在《科學》(Science)上新研究指出,噬菌體在殺菌過程中也可能參與細菌抗性基因的傳播,從「幫手」變成「幫凶」<2>。

研究者們發現,在金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中,有些正潛伏在細菌基因組中「同甘」的噬菌體(溶原性噬菌體),在受到外界環境刺激後,也會選擇拒絕「共苦」。而且它們不僅要奪細菌的命,還要劫細菌的「財」——遺傳物質。

這些噬菌體在細菌體內複製自己並包裝新噬菌體的過程中,會有一定機率把一些細菌基因組中的DNA包裝進自己的基因組,這些DNA中有些可能就是幫助細菌抵抗抗生素的「耐藥基因」。這些耐藥基因會隨著新形成的噬菌體像發快遞一樣傳遞給其他細菌。

就好像蜜蜂在吸食花蜜時會沾染花粉幫助植物異化授粉一樣,噬菌體在侵染並殺死細菌的同時,也扮演了幫助細菌進化、對抗抗生素的角色。看來,要用噬菌體來剿滅超級細菌,可能仍需謹慎而為之了。

作者:Nekout

編輯:Yuki

排版:小爽

參考文獻:

<1> Bikard D. et al. (2014) exploiting CRISPR-Cas nucleases to produce sequence-specific antimicrobials. Nature Biotechnology.

<2> Chen J. et al. (2018) Genome hypermobility by lateral transduction. Science.

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