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最新研究:確定了許多癌細胞中脆弱包膜的原因

11月
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2018

2018年11月18日05時 今日科學 深圳世界窗

深圳世界窗

一些癌細胞中的染色體被困在它們自己的個體大小的細胞核中,稱為微核。

研究人員發現,微核的包膜缺少一些關鍵材料,包括核孔複合物的關鍵組分。

結果是,包膜中的毛孔大部分缺失,阻止了保持包膜所需的蛋白質進入並保護染色體免受損傷。

一個被困在沙漠島上的人可能是荒涼的,但他至少可以肯定,除非發生海嘯,他的避難所是保證不會崩潰入海的。但是癌細胞的拋棄染色體正是缺乏這種程度的保證。

與正常細胞中的染色體不同,一些癌細胞中的染色體並不總是整齊地包裹在細胞核內。少數 - 通常只有一兩個 - 被困在他們自己的個體大小的細胞核中,稱為微核。圍繞微核的包膜是眾所周知的脆弱。當信封破裂時,就像往常一樣,內部的染色體會翻入細胞質 - 細胞內的膠狀物質 - 在那裡它被分解成無用的碎片。遺傳物質的釋放也會對人體免疫系統中的細胞產生攻擊。

科學家對微核包膜的脆弱性感到困惑,與細胞核心中央核周圍更堅固的包膜形成鮮明對比。在自然界發表的一項新研究中,Dana-Farber的研究人員提供了一個答案,不僅證明微核包膜是由劣質材料構成的,而且還提供了如何發生這種情況的情景。

顯示有絲分裂末期細胞的染色體(末期)。DNA顯示大多數染色體已正確分離,但一條染色體在細胞中間「滯後」。左下圖顯示稱為NUP133(核孔複合物的一部分)的「綠色團隊」蛋白質之一在正常分離的染色體上組裝但不能與滯後染色體結合。相比之下,紅隊(例如,emerin)與所有染色體同等地,右上角和下方(爆炸)相關聯。結果是滯後的染色體具有缺陷的核膜,主要是紅色團隊蛋白。「癌細胞的標誌性特徵之一是其核的不規則形狀和結構,」

Dana-Farber醫學博士David Pellman說道,他與劉世偉和Mijung Kwon博士一起領導了這項研究。「微核是這種不規則性的一個特別值得注意的例子。

「在之前的研究中,我們提出微核是導致一種稱為chromothripsis的病症的原因,其中細胞DNA的廣泛區域被一次災難性事件重新排列。在微核包膜自發破碎,內部染色體碎裂後發生染色。在這項研究中,我們想要探究為什麼信封如此脆弱並且容易分開。「

雙層保護

細胞核的堅韌的雙層包膜由多種材料組成 - 蛋白質,脂質膜和稱為核孔複合物的結構,它們作為材料進入和離開細胞核的門。

Pellman和他的同事利用實驗室培養的人類細胞發現,微核的包膜缺少一些關鍵材料,包括核孔複合物的關鍵組分。結果是,包膜中的毛孔大部分缺失,阻止了保持包膜所需的蛋白質進入並保護染色體免受損傷。

研究人員隨後將注意力轉向偽劣信封構造的原因。「一些研究表明,細胞具有一種質量控制系統,可以在細胞分裂後驗證染色體是否位於正確的位置,」Pellman說。「然而,我們發現染色體定位機制的協調性非常差,因此錯誤是不可逆轉的。這個過程代表了細胞生命周期中的主要脆弱性之一,這可以解釋為什麼chromothripsis在癌症中如此常見。「

由於遺傳控制很少,細胞分裂過程中染色體的運動很容易出錯。當細胞分裂時,兩組染色體 - 彼此的完美拷貝 - 結合到稱為紡錘體的結構上。由稱為微管的線狀蛋白質結構組成的紡錘體橫跨分隔室延伸並用作一種傳送帶,將一組染色體引導至細胞的一端而第二組引導至另一端。之後,在染色體周圍形成一個包膜,在每個子細胞中形成一個細胞核。

通常,每組染色體沿著紡錘體一起移動。Pellman解釋說,當染色體到達指定位置時,它們被包裹在一個細胞核中,細胞核由兩個蛋白質「團隊」構成。然而,有時,染色體落後於其他染色體,並且在微核中被分離。在這裡,只有一個蛋白質團隊可用於製作信封,從而產生了一種相當破舊的產品。

為什麼第二隊是AWOL?任何試圖擠過籬笆的人都會熟悉這個可能的答案。在初級核膜的構建過程中,核的一部分與心軸緊密接觸。細胞核由細胞膜中以片狀排列的材料組裝而成。一組蛋白質可能最適合帶來柔韌的膜片,這些膜片可以穿過微管柵欄併到達心軸內的落後者。另一個團隊可能需要被圍欄擋住的大片薄膜。研究人員表示,最終的答案還在等待更多的工作,但可能就像物理堵塞一樣簡單。

「缺乏協調染色體運動與細胞核組裝的精確控制可以解釋為什麼在細胞周期的這一點上容易發生錯誤,」Pellman評論道,「以及為什麼災難性的基因組重排在癌細胞中如此頻繁地出現。


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