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超級CAR來了,看看它是怎麼設計的

1月
07
2019

2019年1月07日23時 今日科學 生物谷

生物谷

CAR-T細胞療法是腫瘤界一顆冉冉升起的新星,它有望成為癌症的終極療法。然而,目前的CAR-T療法存在著三個重要缺陷:靶向性差、適應能力有待提高、響應強度無法靈活調節。針對這些問題,波士頓大學的華人科學家Wilson W. Wong教授帶領的團隊研發出了一種新型CAR-T細胞(SUPRA

CAR-T細胞),其特點是「分離、通用、可編程」。它能夠自發「升級」結合多種抗原,不需要人們對它進行重編程,它就能夠改變攻擊的靶點,變異的腫瘤細胞也逃不過它的法眼。它也可以自動調節T細胞的活性,將治療的副作用降至最低。它還能夠根據不同的細胞類型,控制細胞特異的信號傳導。這些特性有助於它阻止腫瘤復發、降低副作用,以及提高特異性。

SUPRA CAR-T系統的設計

這個超級CAR由兩種成分組成,一個是T細胞表面的「通用」受體,另一個是專門靶向腫瘤細胞的「適配器」分子。「通用」受體包括胞內信號域和胞外亮氨酸拉鏈,腫瘤「適配器」則包括同源亮氨酸拉鏈和單鏈抗體。單鏈抗體與腫瘤表面的抗原結合,「適配器」亮氨酸拉鏈再去結合通用受體的亮氨酸拉鏈,激活通用受體。SUPRA

CAR-T細胞與以往用於治療的CAR-T細胞不同的地方在於,它能不經過「重編程」就對多種抗原作出反應,有效抑制腫瘤復發。當腫瘤細胞出現靶點基因突變時,研究人員只需要向患者體內注入一批新抗體,而不必對T細胞進行重編程。這大大節約了治療的費用。

圖1 常規CAR和超級CAR的比較

這個分離的CAR設計有一個特點,即,它能夠通過多種機制調節T細胞的活性,例如調節「通用」受體胞外區或「適配器」分子亮氨酸拉鏈親和性、調節腫瘤抗原和「適配器」親和性、改變「適配器」分子濃度、調節「通用」受體的表達。Wong教授團隊檢測了SUPRA CAR系統靶向多種抗原的能力。首先,他們對人源初始CD8+

T細胞進行了編程,使它表達RR通用受體。然後,他們設計了三個不同的「適配器」,它們分別靶向三個常見的腫瘤抗原α-Her2、α-Axl和α-間皮素。編程的CD8+ T細胞在體外與表達Her2、Axl和間皮素的髓系白血病細胞共培養,研究人員加入了「適配器」分子後,T細胞殺死了相應的腫瘤細胞。

圖2 SUPRA系統藉助不同的「適配器」分子,靶向多個抗原。

調節SUPRA CAR-T活性的競爭性「適配器」

許多接受CAR-T細胞療法的患者都會遭遇細胞因子風暴,嚴重時可致命,因此調節CAR-T細胞活性就成為了目前科研工作中的一個重點。Wong教授團隊使用一種競爭性的「適配器」分子,去結合其他的「適配器」分子,抑制T細胞表面「通用」受體的活性。

圖3 抑制超級CAR系統活性的競爭性「適配器」

三種競爭性亮氨酸拉鏈均可結合至靶向腫瘤的「適配器」,它們的親和性不同,所以對T細胞抑制的程度也不同。

SUPRA CAR-T系統的控制

對腫瘤的靶向治療而言,「脫靶」一直是一個亟待解決的問題。科學家們一直使用腫瘤細胞表面的CD19 + Her-2、CD19 + CD20等分子去識別癌細胞。最近,也出現了識別CD22和CD123的CAR。然而,腫瘤細胞仍可通過關閉或下調這些分子的表達躲過免疫系統的攻擊。因此,人們需要對T細胞進行重編程,使它能夠靶向癌細胞表面的其他抗原。SUPRA

CAR-T細胞的問世,讓人們不需要對T細胞進行基因上的改造,就能使它靶向不同的抗原。

腫瘤靶向治療的另一個局限性在於識別單一特異性抗原,它決定了腫瘤的特徵和毒性。目前已研發出可識別多種抗原的CAR-T細胞,這提高了CAR-T細胞療法的特異性。然而,這些受體針對的抗原過於單一,T細胞靶向治療的風險不容忽視。研究人員使用了Axl作為安全性標誌物,將它與Her-2「適配器」分子相結合,使Her-2「適配器」分子無法與通用受體反應,保護了Her2+/Axl+的細胞。

圖4 超級CAR用於細胞選擇

Axl作為安全性標誌物,能夠抑制超級CAR-T細胞活性。

新型CAR-T細胞的出現,有望提高細胞療法的靈活性、特異性和安全性。它能夠不經過「重編程」的步驟,直接靶向多種抗原。而SRPRA CAR的靈活性和功能性,又是目前所有生物分子標記的抗體中最高的。希望這種能夠靶向多種抗原、控制T細胞活性以及控制多種細胞特異性信號通路的SUPRA CAR系統能夠早日用於臨床治療,為廣大患者帶來福音!

2019年5月17-18日,生物谷將在上海舉辦第十屆細胞治療國際研討會,本次會議以加快中國細胞治療產品的上市為主題,邀請一線專家學者過來探討熱點議題,期待您的參與!

會議名稱:2019(第十屆)細胞治療國際研討會

會議時間:2019.05.17-2019.05.18

會議地點:上海

會議議題:

主會場:加快中國細胞治療產品的上市

- 全球細胞治療政策與分析

- 細胞治療產品監管與審批

- 細胞治療產業未來發展趨勢

- 細胞治療產品質量控制

- 圓桌討論:如何加快中國細胞治療產品的上市?

分論壇一:基因編輯與細胞治療

- 基因編輯與通用CAR-T

- 非病毒載體的基因治療

- 罕見病的基因治療

- 新型基因編輯技術

- 基因及細胞治療的定價策略

- 基因及細胞治療的倫理問題

分論壇二:細胞治療臨床研究

- CAR-T治療血液腫瘤臨床進展

- CAR-T治療實體瘤進展: 如何克服TME

- CAR-T聯合其他免疫治療

- 幹細胞臨床試驗進展

- 細胞治療產品的安全性與風險管理

分論壇三:細胞治療生產製造工藝

- CAR-T自動化設備及生產工藝

- GMP級的病毒載體製備

- 細胞治療工藝中的質量源於設計

- 細胞冷鏈運輸的全流程數字化管理

- 基因及細胞治療CDMO

分論壇四:細胞治療產品註冊與申報

- 實施按「藥品」監管後的細胞治療產品註冊與申報要求

- 臨床試驗數據的完整性與合規

- 如何使用境外臨床數據

- 對細胞治療產品的工藝穩定性的考量

- CAR-T美國註冊臨床申報的藥學技術要求

分論壇五:細胞治療創新技術

- 基於γδ T細胞開發的細胞療法

- 基於巨噬細胞的CARMA技術

- 可以治療免疫疾病的CAR-Treg

- 基於溶瘤病毒的細胞療法

- CAR-NK與CAR19-iNKT

註冊收費:

參會和媒體合作:

何春幸

E-mail: chunxing.he@medsci.cn

Mt: 17321087523 或17321098232

贊助和大會諮詢:

湯海榮

E-mail: hairong.tang@bioon.com

Mt: 13524820860

張嘉斌

E-mail: jiabin.zhang@bioon.com

Mt: 13817833264

參考文獻

Cho et al., Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses, Cell (2018), https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038

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