應激是生物體對外源或內源刺激的一種非特異的適應性反應，有助於維持機體的內環境穩態和正常的生理 活動。當應激反應的程度超過了機體的適應能力時，會誘發多種生理或心理疾病。應激醫學以應激反應誘發的各種疾病 為研究物件，闡釋應激狀態下的生理、病理過程及應激損傷機制，並探索應激相關疾病的預防和治療手段。本文將從應激反應的概念入手，總結近年來關於應激反應在多種生理或病理狀態下的調控機制和生物學功能的研究結果，探討應激醫學最新研究進展。
應激醫學是一門涉及生理學、病理學、免疫學、生物化學與分子生物學、心理學等學科的新興交叉學科，也是應國家重大需求而設立的特種醫學一級學科下的二級學科。應激醫學主要研究應激狀態下的生理、病理過程和應激損傷機制，並探索應激相關疾病的預防和治療策略，從而為人類重大疾病的基礎和轉化研究提供重要的科學依據。近年來，我們以國家重大需求和醫學科學問題為導向，緊緊把握國家一流學科建設的歷史機遇，建立了應激醫學引領的特種醫學這一四川大學超前部署建設的重點學科，重點涉及重大疾病相關應激、心理應激、高原應激、核輻射應激等基礎與轉化研究。
一、應激反應與應激損傷
應激（stress）這一概念最早由加拿大學者SELYE教授於20世紀30年代提出<1>。當時他發現大鼠在受到急性非特異性的有害刺激（諸如寒冷、手術損傷、過量運動，以及亞致死劑量的各類毒素）時，會產生一種典型的症狀。這種症狀與造成刺激的物質或處理本身並不相關，而更像是一種生物體對於傷害的反應。他將這種症狀命名為全身適應綜合徵（general adaptation syndrome），之後又將其改名為應激反應（stress response）<2>。
應激這一概念經過許多年的發展，如今已經逐漸被學者們公認為機體在受到來自內在和外在較為強烈的因素刺激時，所產生的非特異性反應，是機體維持內部環境穩態和正常生理活動所採取的適應性機制<3>。引起機體應激反應的各種刺激因素統稱為應激原（stressor）。應激原根據其型別可以大致分為3類：①環境因素（如溫度、氧氣含量、紫外線、輻射、藥物毒素、病原微生物感染等）；②機體內在因素（如機體內環境紊亂等）；③社會和心理因素（如工作壓力、家庭紛爭、人際關係、社會變革等）。應激反應的強度由應激原的強弱程度和機體本身承受應激反應能力的強弱程度共同決定。因此，相同種類和強度的應激原在不同個體中引起應激反應的強度可能各不相同，而不同強度的應激反應對同一個體造成的影響也有顯著區別。適度應激能啟用機體的應激適應能力（如免疫力等），這種應激反應被稱為良性應激（eustress）；而過度應激則會超過機體的承受能力，造成應激損傷（stress injury），這種應激因而被稱為不良應激（distress）<4>。
隨著對應激反應認識的不斷深入，越來越多的證據顯示多種疾病（如惡性腫瘤、感染性疾病、心腦血管疾病、運動損傷、精神障礙、高原病等）的發生發展都與不良應激有著密不可分的關係。同時，多種對機體至關重要的生理活動（如免疫、睡眠等）也受到應激反應的精細調控。應激反應還能透過多種不同的作用機制影響機體對各種治療手段（放療、化療、腫瘤免疫治療等）的反應性。
二、重大疾病相關應激
在持續的應激條件下，機體和細胞生存環境的改變導致的細胞內訊號級聯反應啟用是應激損傷導致疾病發生髮展的原因之一。例如，機體在受到某些外源性或內源性刺激時，會促進細胞內活性氧或活性氮自由基（ROS或RNS）增加，造成氧化應激。適度水平的氧化應激（oxidative eustress）是機體在各種刺激或壓力下維持正常生理功能的關鍵因素，而過度的氧化應激（oxidative distress）則會導致機體氧化損傷<5>。研究表明，氧化應激與腫瘤、感染性疾病、衰老等多種疾病的發生發展和治療效果密切相關<6>。
氧化應激是腫瘤細胞的重要生物學特徵之一，ROS在正常細胞惡性轉化和腫瘤轉移過程中發揮重要作用<7>。而ROS大量積累可導致DNA氧化損傷，這也是多種化療藥物或放射治療發揮抗腫瘤作用的主要原因之一<8-9>。此外，ROS造成的氧化應激也會破壞線粒體或內質網中的氧化還原穩態，造成線粒體或內質網壓力<10-11>。某些致瘤病毒，如乙肝病毒（HBV）、人乳頭瘤病毒（HPV）等，也可誘導ROS產生，從而導致腫瘤發生<12-13>。除致瘤病毒外，其它病毒（如新型冠狀病毒、人類免疫缺陷病毒等）或病原微生物（如幽門螺旋桿菌等）也可透過誘導ROS產生造成感染性疾病發生<14-16>。另一方面，中性粒細胞、巨噬細胞等免疫細胞產生的ROS或RNS也是機體抵禦病原微生物感染的主要機制之一<17-18>。病原菌感染、膳食結構改變等也可導致腸道氧化應激水平升高，誘導腸道菌群發生紊亂。腸道細菌與腸道上皮細胞接觸也可導致ROS水平升高和氧化應激，從而促進炎症、代謝性疾病、腫瘤等疾病的發生<19>。此外，隨著年齡增長，氧化應激導致的生物大分子氧化損傷會造成機體器官和組織功能逐漸失調，從而導致衰老<20>。
除氧化應激外，代謝應激也是腫瘤、糖尿病等多種代謝相關疾病發生髮展的主要原因之一。例如，實體腫瘤細胞一般處於缺氧和營養物質匱乏的腫瘤微環境中。在這種不利於生長的代謝應激壓力下，腫瘤細胞可改變其原有的代謝模式，保證其在缺氧和飢餓條件下的存活。早在1924年，WARBURG等<21>就發現了腫瘤細胞擁有與正常細胞截然不同的糖代謝模式。即便是在氧氣充足的情況下，腫瘤細胞也更傾向於採用糖酵解來產生能量，而不是和正常細胞一樣主要依賴三羧酸迴圈。隨著對腫瘤細胞代謝重程式設計認識的深入，科學家發現腫瘤細胞這種看似異於尋常而且產能效率不高的有氧糖酵解模式，除了能幫助腫瘤細胞在與正常細胞的競爭中獲取更多的葡萄糖快速供能之外，還能提供大量細胞複製所必須的生物大分子的合成原料，這些都是腫瘤細胞快速增殖所必需的要素<22>。除了糖代謝模式的改變之外，脂代謝重程式設計對腫瘤細胞的存活和增殖也至關重要。在微環境所致的代謝壓力之下，腫瘤細胞中脂質的從頭合成、從外源環境中攝取脂肪酸，以及脂質的儲存和代謝模式都會發生一系列的變化。這些變化受到一系列訊號通路的調控<23>。透過對腫瘤細胞代謝重程式設計機制的解析，有望為基於靶向代謝的腫瘤治療策略提供理論依據。
三、心理應激
適度的體育運動對人的身體健康有明顯的促進作用，其中的一個重要原因是運動可以為人體帶來一種良性應激，在使人體的各項生理機能得到鍛鍊的同時，也可以讓人心情愉悅，並提升人體的免疫力<24>。但是強度過大或者過量的運動對機體的影響超過了良性應激的範圍，從而轉變成了不良應激，極易對人體產生損傷。對專業從事競技體育運動的運動員來說，由於其職業的特殊性，運動損傷幾乎是他們每一個人都會面臨的問題。運動損傷除了對運動員的身體造成損害之外，還容易引起另一個問題，即運動損傷後應激障礙。所謂運動損傷後應激障礙，其實是運動員遭受的運動損傷所導致的個體延遲出現和持續存在的精神障礙，可導致運動員的心理和生理出現一系列的問題，可能嚴重影響運動員在今後比賽中的表現<25>。除運動損傷所導致的心理問題之外，自然災害、重大交通事故、社會壓力、新冠疫情等其他型別的應激事件也會導致精神障礙和心理疾病，包括創傷後應激障礙、抑鬱或焦慮等。
多年來，科學家一直致力於找到心理應激導致精神障礙的物質基礎。在這一探尋過程中，精神障礙與許多因素（如腦-腸軸的功能狀態、激素水平、腸道微生物等）之間的關係被逐步揭示清楚<26>。這些發現極大地加深了人們對精神障礙致病機理的認識，也顯著推動了對各類精神障礙的治療。近年來，基因組學、轉錄組學、蛋白組學和代謝組學等多組學技術手段在心理應激誘發精神障礙領域的聯合應用，為進一步闡明心理應激相關精神障礙的病理生理機制帶來了新的助力，有望為精神障礙的臨床診療提供更多的靶點。
四、高原應激
我國高原面積大，高原地區居住人口多，同時基於我國西部高原地區所處的特殊地理位置，針對高原應激機制、高原病發生髮展和防治的研究已成為我國西部大開發戰略的重要一環，具有重要的現實和戰略意義。高原地區生活環境惡劣，包含低氧、低氣壓、高寒、強紫外線照射等多種不利自然環境因素，這些不利應激嚴重威脅進入高原地區人員的身心健康，可造成急性高原反應、高原肺水腫、高原腦水腫、高原紅細胞增多症、高原肺動脈高壓等多種急慢性高原病<27>。此外，高原地區的特殊環境也會造成人們心理狀態的較大改變，導致各種心理疾病的發生<28>。近年來的研究也發現，除高原環境因素外，遺傳因素也是決定人們是否易感高原病的主要原因<29>。隨著現代生物醫學的快速發展，以及高通量多組學和生物資訊學等研究手段的應用，高原病發生的分子機制正被逐步解析，我國高原病的診斷和防治水平也在不斷提升。
五、核輻射應激
近年來，隨著我國核能核技術的快速發展，核能和核技術在工業、農業、醫療、能源、科研等領域廣泛應用，帶來了很大的經濟和社會效益。在造福人類的同時，核安全問題不能忽視，其伴隨的可能發生的核洩露和核輻射事故可對人們的生命健康和生活質量造成嚴重威脅。核輻射的危害程度與輻射劑量相關，大劑量核輻射能造成機體的輻射損傷，機體產生不良應激，導致細胞癌變、組織壞死、造血功能障礙等輻射病的發生。此外，核洩漏和核輻射會增加人們的心理壓力，導致精神障礙和心理疾病的發生，還可能引起不同程度的社會恐慌<30>。因此，要加強核輻射損傷應激的基礎和轉化醫學研究，並進一步提高核事故醫學應急救援能力，強化核技術和核輻射的科普教育，為核行業的發展保駕護航。
六、總結與展望
綜上，應激反應在維持機體正常生理功能以及多種疾病的發生發展和治療過程中均發揮重要的作用。透過對應激損傷致病分子機理進行深入研究，有望發現應激相關疾病診療新靶點。鑑於應激原的種類、強度和持續時間的各不相同，機體應對同一應激原的響應也存在較大的個體差異，因此應激醫學相關研究應充分整合前沿學科理念和生物醫學領域新技術，深入研究不同應激原的感知機制和應激調控機制，根據不同個體特徵定製化設計最佳干預或治療方案。
