Nature 子刊：不節食，不鍛鍊，躺著也能減肥，線粒體解偶聯劑有望成最成功減肥藥
相信很多胖友或許有和我一樣的感受，胖怎麼了？！又沒吃你家米
然而，肥胖不僅僅是一種特徵，也是一種疾病。肥胖的併發症，包括心血管疾病、糖尿病和脂肪肝等，這些疾病相互關聯，讓治療變得困難，也使肥胖成為一個嚴峻的健康問題。
目前肥胖病已經被視為世界醫學難題，並將其確認為全球人群患病率最高的慢性疾病。
那麼有沒有一種高效科學嚴謹的方法能夠有效治療肥胖呢？
近日，來自弗吉尼亞理工大學的化學家 Webster Santos 教授和他的團隊在 Nature communications 發表題為 Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice 的研究性論文。該研究開發了一種小分子藥物，在不影響進食、不減少肌肉量也不升高體溫的情況下，幫助小鼠「燃脂」。減少體脂的同時，還改善了小鼠的健康，比如降低胰島素抵抗、減少氧化應激和炎症等。
圖片來源：Nature Communications
背景介紹
肥胖已經影響了全世界 13% 人口。迄今為止，包括飲食，運動，手術和藥物治療在內的抗肥胖治療未能扭轉肥胖的發生率。
肥胖症是指機體控制體脂、能量代謝平衡機制紊亂，導致體內脂肪沉積過多和或分佈異常從而導致身體質量增加，是一種多因素的慢性代謝性疾病。按發病機制一般將肥胖分為兩類：一類是常見的單純性肥胖又稱為肥胖病；另一類是繼發性肥胖。
市面流通的抗肥胖藥，主要是針對患者的食物攝入或營養吸收，但大多數都具有一定的副作用，從而阻礙減肥藥的推廣。減少食物攝入或吸收的另一種方法是降低代謝效率，從而將食物轉化為有用的能量。小分子線粒體質子脫附劑降低線粒體偶聯效率，可以導致營養物氧化增加，從而產生一定量的 ATP17。
研究發現了一種線粒體質子載體解偶聯劑 BAM15（N5，N6 - 雙（2 - 氟苯基）<1,2,5> 惡二唑並 <3,4-b> 吡嗪 - 5,6 - 二胺），可透過線粒體解偶聯降低熱量效率的方式，來靶向治療肥胖症。
主要內容
首先，為了確定 BAM15 的性質和生物活性。研究使用 Seahorse XF 分析儀將 BAM15 與原型線粒體解偶聯劑 DNP 進行了比較，以評估藥物引起的耗氧率。該實驗表明，BAM15 在刺激耗氧率（OCR）方面的效果明顯，並且能夠在很大範圍濃度下維持高水平的線粒體呼吸。
圖片來源：Nature Communications
接下來，研究透過比較每次口服或靜脈注射遞送時的藥代動力學來評估 BAM15 在小鼠中的口服生物利用度。曲線計算下的劑量標準化面積顯示 BAM15 口服生物利用度為 67％。BAM15 在組織提取物中的測量顯示出主要分佈到肝臟，並在 4 小時內逐漸從組織中清除（d，e）。
圖片來源：Nature Communications
然後研究透過使用 Oxymax CLAMS 間接量熱儀評估耗氧量來檢查 BAM15 的藥效學作用。在給予 50 和 100 mg/kg 的 BAM15 劑量的第一小時內增加了 30％的氧氣利用率。在給予 100 mg/kg BAM15 的小鼠中，OCR 持續升高，比基線高 48％，然後在約 3h 逐漸恢復到基線（圖 1g，h），這與藥代動力學特徵相吻合（圖 1c）。
圖片來源：Nature Communications
為了更好地瞭解哪些組織導致了更多的能量消耗，研究用 50mg/kg BAM15 處理了小鼠 1 小時，並分析了來自關鍵代謝組織（包括肝臟，肌肉，白色脂肪和棕色脂肪）的勻漿中的 OCR。與對照相比，只有 BAM15 處理的小鼠的肝臟組織呼吸速率顯著增加了 54％（圖 1i）。
圖片來源：Nature Communications
接下來，研究透過間接量熱法評估了飼餵西方飲食（WD）+BAM15 的小鼠與飼餵西方飲食對照（無 BAM15）的小鼠的能量消耗。相對於 WD 對照組，餵食 WD 中 0.1％BAM15 的小鼠在黑暗時期平均耗氧量增加 15％（圖 2d，g）。餵食 WD+BAM15 的小鼠在黑暗時期的平均呼吸交換率低於對照組，表明 BAM15 增加了脂肪氧化（圖 2f，i）。
圖片來源：Nature Communications
研究接下來確定了 BAM15 的抗肥胖功效。透過 Echo MRI 連續的測量身體成分顯示BAM15 對脂肪量具有劑量依賴性，因此 WD 中 0.05％w/w 的 BAM15 阻止了超過 50％的脂肪量增加，而劑量為 0.10–0.15％w/w 的 BAM15 完全阻止了脂肪增加（圖 3a），而沒有影響肌肉或食物攝入（圖 3b，c）。餵食 BAM15 的三組小鼠均免受 WD 誘導的小鼠葡萄糖耐量失常影響（圖 3f，g）。這些資料表明，BAM15 誘導的葡萄糖耐量改善可能與改變胰島素敏感性有關。
圖片來源：Nature Communications
BAM15 主要分佈於肝臟；因此，研究測定 BAM15 對肝臟組織中整體代謝產物變化的影響。資料表明，BAM15 治療的小鼠肝臟組織中存在抗氧化和抗炎活性。
圖片來源：Nature Communications
接下來，研究檢查了 BAM15 對 WD 誘導的胰島素抵抗的影響。實驗表明 WD 中 0.1％的 BAM15 治療 3 周後，可完全免疫 WD 引起的葡萄糖耐受不良和高胰島素血癥（圖 6d–f）。
圖片來源：Nature Communications
研究意義
線粒體解偶聯劑 BAM15 具有口服生物利用度，可增加營養物質的氧化作用，並降低體脂量，而不會改變食物攝入量，肌肉量和生理相關指標。BAM15 減少肝臟脂肪，減少炎性脂質，並具有很強的抗氧化作用，並可提高多種組織型別的胰島素敏感性。
總體而言，這些資料表明，與 BAM15 結合的線粒體藥理學作用具有強大的抗肥胖作用和胰島素增敏作用，而不會影響肌肉量或影響食物攝入。
問題探討
目前 BAM15 還有半衰期的問題需要解決，也就是藥物在體內保持有效的時間長度。如果要用於人體口服給藥，必須克服半衰期難題。
儘管 BAM15 在小鼠模型中展現出一款燃脂減肥藥的潛力，但從動物實驗到人體藥用的階段還有很長的路。研究人員的另一個目標是將這種療法最終應用於人類 NASH 的治療。NASH 是一種以肝臟炎症和脂肪堆積為特徵的肝病，可導致肝硬化甚至肝癌。據介紹，研究人員在 NASH 動物模型中使用了最佳化的化合物，顯示出作為抗 NASH 化合物的效果。
目前，減肥手術由於涉及成本和風險，現有減肥藥的副作用問題也限制了它的應用，BAM15 由於其作用機制不同，或許有機會破局。
參考文獻：
<1> Alexopoulos, S.J.，et al. Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice. Nat Commun 11, 2397 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16298-2
