2021年10月02日 10:50
【科學快訊】
來源：物種日曆
1964年，38歲的托馬斯·布洛克（Thomas Brock）開車途經美國黃石國家公園，決定下來參觀一番。作為地標景點的彩色熱泉，當然也是他的「必看」之一。
黃石公園的彩色熱泉 | Brocken Inaglory / Wikimedia Commons
對於其他人來說，可能拍兩張照片、和家人朋友分享一下，這件事就結束了。可巧就巧在，布洛克當時是印第安納大學的一名細菌學教授，而「內行人」一眼就看出了門道：這樣的色彩多半是帶色素的微生物造成的，是什麼微生物、它們又怎麼能在溫度這麼高（約70°C）的水中生存呢？
沒有人知道答案。於是第二年夏天，布洛克帶著這些問題——這次，還有專案資金、和他的一個本科生哈德森·弗里茲，回到了這裡。
熱泉的顏色來自帶有色素的微生物 | James John/ Wikimedia Commons
「探究黃石公園熱泉中的生物」這種暑期專案，現在聽起來像是個划水的假期活動，當時的兩人絕不會想到他們真的發現了一種新細菌，這種細菌還在上世紀80年代末開啟了現代分子生物學的新篇章，並且在新冠疫情蔓延的今天，我們耳熟能詳的PCR核酸檢測，也少不了它的身影。
耐高溫的細菌
在70攝氏度的「蘑菇泉」（Mushroom Spring）泉水中，兩人分離出一種粉橙色的細菌，並把它命名為「Thermus aquaticus」，水生嗜熱菌。生活在水裡，故為「aquaticus/水生」，在高溫中生存，故為「thermus/嗜熱」，簡單明瞭。
布洛克拍攝的蘑菇泉|Wikimedia Commons
接下來的十年，兩人主要的研究都集中在「為什麼」：在當時「生命能夠承受的最高溫度在55°左右」的普遍認知下，為什麼水生嗜熱菌如此特別？生物都有它自身最適的溫度範疇，而一般決定這個範疇的是這種生物體內的酶。作為蛋白質，超過一定的溫度酶就會失活，因而，布洛克和弗里茲假設，水生嗜熱菌帶有的酶都有高於其他生物酶的溫度範疇，所以它才能耐住高溫。
顯微鏡下的水生嗜熱菌|Wikimedia Commons
事實也正是這樣。1970年，布洛克和弗里茲在細菌學雜誌上發表了他們對水生嗜熱菌的醛縮酶的研究成果——這種酶竟然在95度活性最高，也就意味著它平常生活的70度高溫也只是勉勉強強。
他們的發現逐漸引起了科學界的興趣。隨後，DNA連線酶、轉錄酶、NADH氧化酶等等生物體內比較重要的酶也從水生嗜熱菌裡被提取了出來。在其它酶都會支離破碎的高溫條件下，這些酶大放異彩，首次為科學家展示了很多反應的其他可能性。
開啟PCR時代
1976年，中國臺灣科學家錢嘉韻教授的團隊分離出一種「最適溫度在七十多度，九十五度仍然不失活」的DNA聚合酶。從水生嗜熱菌的學名Thermus aquaticus中取出首字母，它被簡稱為Taq DNA聚合酶。
Taq聚合酶的結構|Wikimedia Commons
然而，短暫的興奮後，卻是無盡的空虛；在解答了「為什麼」之後，那個年代人們的想象力限制了他們問出下一個問題：「我們能用它嗎？」——接下來是十幾年的沉寂，直到1988年，水生嗜熱菌等待的轉機才終於到來。
這一切離不開一個叫做凱利·穆利斯（Kary Mullis）的人。今天他為人熟知的身份，是聚合酶鏈式反應（PCR）的發明者。
演講中的凱利·穆利斯 | Erik Charlton / Wikimedia Commons
當時，穆利斯是生物醫藥巨頭Cetus公司的一名研發人員，懂得「商機」的他知道這種複製擴增生物核酸的技術需要做到規模化、自動化、快捷化，才能體現出真正的價值。而在這條道路上的阻礙恰巧就在於PCR的核心——聚合酶的選用上。
實驗室中常用到的PCR儀器 | Juan Carlos Mata / Wikimedia Commons
複習一下中學的知識：PCR的原理是用高溫將初始的樣本DNA雙鏈分開，再用聚合酶引導DNA複製，形成新鏈；重複幾十輪後，原來微末的DNA被成億萬計地擴增，從而可以被視覺化地分析。比如新冠病毒核酸檢測中，怎樣判斷陰性陽性呢？就是透過PCR擴增可能在鼻咽中存在的病毒核酸，達到一定數值即為陽性。
採集鼻拭子 | Raimond Spekking / Wikimedia Commons
初期的PCR使用大腸桿菌（Escherichia coli）的DNA聚合酶，這種酶雖然已經是人類的老朋友了，但無奈它在最開始的高溫解鏈的環節就會失活，導致加入的大腸桿菌聚合酶只能用一輪，而後面的幾十輪中的每一輪都需要手動加入。想象一下今天，如果還只能使用這種酶的話，核酸檢測耗費的人力、財力和時間恐怕都會成倍增長。
穆利斯曾經說過：「我發明PCR，並不是我真的創造了什麼新的東西，而是隻有我把那些已經存在的東西正確地組合運用起來了。」正是他在Cetus的團隊重新「挖掘」出了已知非常耐熱的Taq聚合酶的研究，也正像是有如神助，這種酶的耐熱性、反應活性和準確性等等性質完全符合他們當時對PCR聚合酶的所有期待——它簡直就像是為PCR而生的。
熱泉中蘊含著人類破解生命密碼的鑰匙 | mzagerp / Wikimedia Commons
在Taq聚合酶商業化後的第二年，它就登上了科學雜誌，成為建刊來第一個「年度分子」（Molecule of the Year）。它的應用，再加上之後發明的可以自動變換溫度的熱迴圈儀，標誌著經典PCR完全體的誕生。這種技術今天幾乎成了生物醫藥領域研究和研發的必備工具，而穆利斯也在1993年憑此獲得了諾貝爾化學獎。
嗜熱菌的未來
回到水生嗜熱菌本身：在各大搜索引擎、書籍文章中搜尋它的身影，你會發現PCR相關的故事佔據了絕大多數的篇幅。這樣的「光環」反倒遮蓋了這種細菌其它可能的閃光點。
熱泉的高溫造就了獨特的環境|Flickr
除了耐熱的酶之外，水生嗜熱菌的代謝方式、與周圍細菌的互動等等是否也有利於它在這樣極端嚴苛環境下的存活？目前已知的包括水生嗜熱菌只有兩種嗜熱菌會形成的「圓小體」，是一種透過肽聚糖細胞壁將周邊細菌連線起來的球狀構造，它是否像科學家假設的那樣能夠起到保護和耐熱的作用，還可以幫助嗜熱菌在貧瘠的熱泉中儲存營養？和親緣關係較近的非嗜熱菌相比，又有怎樣的進化故事讓它們適應了現在的生活方式？
這一切都還是未知。
解答這些看起來足夠基礎、冷門的問題，只是滿足生物學家的求知慾，還是將來也能造就Taq聚合酶那樣的奇蹟呢？今天的我們尚不知道，而基礎研究的魅力正在於此。
話說回來，如果你是一隻會思考的水生嗜熱菌，你更願意默默無聞地自由生活在黃石公園的一隅，還是生來便作為人類基礎研究的一部分、為世界知曉呢？
