賈化平 編譯，解放軍306醫院，超聲醫學科
品牌質量管理辦公室 左天宇 編輯
腎功能損害在膿毒性休克期很常見，急性腎損傷(AKI)的發生率為55%~73%。腎功能損害與死亡率獨立相關。腎灌注改變，尤其是微血管水平的改變，對急性腎損傷(AKI)的發生起著至關重要的作用。然而，膿毒性休克床邊腎灌注狀況的研究不多，在沒有腎微迴圈監測的情況下，重症監護病房(ICU)用大血管引數(即平均動脈壓和系統性氧輸送)指導進行血流動力學復甦。儘管根據膿毒症生存運動指南優化了大血管血流動力學引數，隱匿性腎低灌注可能在腎功能不全發病早期即持續存在。另一方面，有研究報道，在首次血液動力學復甦後，併發AKI的膿毒性休克患者腎血流量(RBF)可正常甚至增加。由於腎功能損害也可能發生在腎總血流量保持正常的情況下，腎內血流分佈的研究成為了解膿毒性休克時腎臟病理生理的重要步驟。因此，無論是由於血流動力學最佳化不足還是由於膿毒症所致的特定微血管損傷(內皮功能障礙、白細胞粘附增加、流變異常、糖皮質改變和功能分流)引起了腎微血流的改變，都迫切需要一種在日常工作中測量腎灌注的工具。法國學者Harrois等採用超聲造影檢測了膿毒性休克患者病程前3天腎皮質的血流灌注，目的是比較膿毒性休克患者與無膿毒症的ICU患者的腎皮質灌注情況，評估伴或不伴有AKI的膿毒性休克患者腎皮質的灌注情況，檢驗腎皮質灌注與血流動力學指標的相關性。文章於2018年6月發表在Critical Care雜誌。
一、 研究方法研究物件的納入標準為膿毒性休克，定義為出現系統性感染反應綜合徵的兩個以上指標：心率升高(>90/min)、呼吸急促>20/min、高體溫/低體溫(>38.3℃/<36℃)、白細胞增多或減少(>12，000/mm3或<4000/mm3)、經證實的感染、使用血管升壓藥物(去甲腎上腺素或腎上腺素)最低速率為0.1μg·kg−1·min−1。排除標準為妊娠年齡<18歲、泌尿系膿毒症、左室射血分數<30%(經胸超聲心動圖測量)、肺動脈收縮壓>90 mmHg(經胸超聲心動圖測量)、近期缺血性心臟病(<7 d)和慢性血液透析。對照組(CL)為10例腦損傷患者(腦外傷、腦卒中)，無膿毒性休克，預計在ICU住院時間>72h。
超聲造影檢測腎灌注，檢測時間分別為入院0天(ICU住院後24 h內)，第1天和第3天，在患者血流動力學穩定期檢測(即MAP≥65 mmHg，持續注入去甲腎上腺素>2 h)。入院時報告人口統計資料和簡化的急性生理評分(SAPS)Ⅱ。序貫性器官功能衰竭評分(SOFA)評分、心率和MAP也要報告。採用Aplio 500型超聲診斷儀測量心臟指數。血清乳酸、血氣、去甲腎上腺素輸注率、血肌酐、尿素、24 h尿、8 h尿(每次超僧造影前4h及後4h)在第0天、第1天和第3天都需報告。AKI的嚴重程度用腎臟疾病改善全球預後(KDIGO)的標準評估，多普勒超聲測量葉間動脈的阻力指數(RI)。
對比增強超聲測量本研究使用超聲造影劑聲諾維，重建後用等量的生理鹽水稀釋，用專用的Vueject注射泵透過中心靜脈導管注入，速率為1ml.min−1。用腹部凸探頭(6~11 MHz)顯示左腎長軸影像，同步獲取超聲造影模式影像，採用相同的引數，以便比較造影強度。連續輸注超聲造影劑2 min(穩態)後，連續進行三次破壞/補充序列，破壞期使用高機械指數超聲(機械指數MI=1)，即刻破壞超聲切面上的造影劑，補充相對應於微泡破壞後腎超聲切面的進行性增強。
超聲造影序列分析每例患者分別於第0、1、3天進行超聲造影分析，超聲序列採用DICOM格式，腎灌注用vuebox v4.3軟體進行分析，感興趣區(ROI)為腎實質的皮質區，自動應用運動補償。將ROI上的DICOM資料轉換為回聲功率資料，其與超聲造影劑在實質中的濃度成正比，生成ROI的時間強度曲線，並根據該曲線計算出三個分析引數。MTT（平均渡越時間，秒）是造影劑破壞達到最大強度訊號的50%所需的時間，RBV（腎血容量，A.U.）是完全補充灌注後ROI的最大強度，PI（灌注指數）透過MTT除以RBV計算求得。每次的測值取三個破壞/補充序列的平均值。
統計學分析對膿毒性休克組CEUS引數(MTT，PI)隨時間的變化進行單因素方差分析，並對膿毒性休克組和對照組、以及膿毒性休克伴有嚴重AKI（AKI 2期及3期）及不伴有AKI（AKI 0期及1期）的患者、膿毒性休克ICU倖存者與非倖存者的資料進行分析。
在第0天繪製了各個引數的受試者工作曲線，計算了曲線下面積，根據嚴重AKI(KDIGO分級2期或3期)的發生情況，評估這些變數是否可以用來區分患者。P值＜0.05為差異有統計學意義。採用軟體PRISM（GrofPad軟體）和R3.1.1進行統計分析。
二、 結果感染性休克與對照組的比較膿毒性休克患者的MTT和PI值高於對照組(圖1a)，膿毒性休克組的MTT值為2.8～19 s(第0天中位數為5.1 s)，無膿毒性休克患者的MTT值為2.2～3.7 s(第0天中位數為2.9)。感染性休克患者的PI值範圍為3～736 A.U.，對照組為67～440 A.U.，感染性休克患者的PI值大於對照組(圖1b)。膿毒性休克組RBV值在19～2084年之間，第0天中位數為356；對照組RBV值在215到947之間，第0天中位數為423(圖1c)。
膿毒性休克組MTT明顯高於對照組，PI顯著低於對照組(圖1a，1b)，兩組間RBV無顯著性差異(圖1c)。隨著時間的推移，感染性休克組PI明顯增高(圖1)，術後第3天PI高於第0天(74 vs 160)，MTT無明顯增高。
膿毒性休克患者伴及不無AKI的比較根據患者在發病72 h內最嚴重的腎功能損害狀態分為嚴重AKI和無AKI兩組，比較膿毒性休克合併嚴重AKI (KDIGO分期2或3)和無AKI(無AKI或KDIGO 1期)患者的CEUS測量結果(圖2)。隨著時間的推移，重度AKI患者的MTT顯著高於無AKI的患者，兩組間PI和RBV值沒有顯著差異。
MTT、PI和RBV在膿毒性休克ICU倖存者與非倖存者兩組間沒有顯著差異。第0天的MTT對嚴重AKI的預測價值最高（圖3）。
用線性多元迴歸模型探討了微血流動力學資料(RI、腎小球濾過率)、宏觀血流動力學資料(MAP、心臟指數)、代謝資料(乳酸)和腎皮質灌注引數(MTT，PI)之間的關係，多普勒RI和腎小球濾過率與MTT獨立相關，多普勒RI和心臟指數與PI獨立相關。
三、 討論本研究的第一項發現是儘管大迴圈血流動力學令人滿意，膿毒性休克患者的皮質腎灌注變化大，表現為高、中或低灌注。膿毒性休克發展為嚴重AKI者(KDIGO 2期或3期)，腎皮質的灌注明顯降低。最後，在膿毒性休克患者發病的前72 h，腎皮質灌注逐漸增高。
在本研究中，我們首次用CEUS量化了皮質腎灌注，報告了膿毒性休克患者的腎皮質灌注量比未發生休克的ICU患者降低，在前24 h降低最多，在接下來的3天內逐漸增高。腎灌注不足可導致腎功能下降，甚至有報道稱，即使液體復甦完全糾正低灌流，也會導致早期腎損傷。對膿毒性休克患者進行的磁共振成像(MRI)研究和心臟手術合併血管麻痺性休克患者的腎靜脈熱稀釋研究也顯示平均腎血流量下降。與前相反，最近在膿毒性休克動物模型上進行的實驗研究表明，伴GFR下降者腎血流量依然保持正常甚至增加。腎皮質和腎髓質內部血流分佈不均，隨之導致腎髓質氧分壓下降，這可以解釋儘管血流量保持正常，仍能引起腎功能損害。本研究結果與這些有分歧的研究一致，儘管MAP處於感染性休克的推薦目標水平（>65 mmHg），且心臟輸出量也與無感染性休克的ICU患者相當，腎皮質灌注狀態可表現為幾乎無灌注或高灌注（甚至高於對照組中的腎皮質灌注）。因此，無法根據宏觀血流動力學資料預測腎皮質灌注水平。膿毒性休克伴AKI的患者乳酸水平高於無AKI或輕度AKI的患者，表明有嚴重代謝紊亂的膿毒性休克患者可能會出現腎微迴圈損害。因為膿毒性休克患者腎灌注模式不一，CEUS可能是早期發現嚴重腎低灌注患者的一個有意義的工具。這種潛在的非侵入性研究工具的引入將有助於監測預防或治療早期腎功能不全的干預措施的效果。這顯然需要在臨床實踐中加以研究。
腎臟CEUS引數在存活者和非倖存者之間的差異無統計學意義，可能是由於本研究患者較少。
CEUS測定腎皮質灌注減少(MTT增加)與膿毒性休克患者發生嚴重急性腎損傷有關，先前有研究報道腎動脈阻力指數(RI)升高。此外，MTT和RI之間以及PI和RI之間顯著而獨立的相關性表明，RI的變化與皮質腎灌注的變化有關，這與以前的多普勒研究一致，多普勒超聲檢測顯示危重患者腎微迴圈障礙。然而，在本研究中，在第0天，MTT是比RI能更好地預測嚴重AKI (KDIGO分期2或3)，用CEUS(MTT)評價腎皮質灌注可能比多普勒超聲更準確。
目前用CEUS或MRI測量腎灌注的研究還不能探明腎灌注與腎功能之間的關係。本研究首次報道了膿毒性休克患者腎皮質灌注與嚴重AKI的關係。MTT(MTT增加)的變化越大，患嚴重AKI的風險就越高。在本研究佇列，腎皮質灌注下降可能有利於發生嚴重的AKI。相反地，進展或已出現的AKI也可能導致腎內微迴圈障礙，從而進一步引起MTT變化。有趣的是，最近的一個綜述報告，在歷時8年多的膿毒性AKI實驗研究中(1059只動物)，17%的動物報告了有急性腎小管壞死，僅出現於腎血流減少的情況下，而腎血流保持正常者沒有出現急性腎小管壞死。雖然在實驗性膿毒性休克中腎血流量正常或減少時都發生了腎功能改變，但這兩種情況似乎對腎整體的影響不同。
在研究CEUS腎灌注時有幾個引數可用。MTT涉及到腎臟造影劑破壞後到再增強的時間。動態灌注試驗（近紅外光譜前臂阻斷試驗）的變化與感染性休克時微血管功能障礙有關。本研究報告了MTT和GFR及腎動脈RI的相關性。灌注指數(RBV/MTT)包括RBV，測量CEUS訊號強度的最大值，比再灌注時間更易變化。事實上，RBV取決於(1)迴圈微泡的數量，(2)超聲探頭與腎臟之間的距離，(3)腎皮質灌注。這些多重因素可能解釋了為什麼RBV未能提供有關腎灌注的相關資訊。PI提供的腎內血流動力學資訊比MTT少，這可以解釋為什麼MTT和PI雖然都被認為是腎灌注引數，但兩者存在差異，MTT可能是評價腎內血流動力學更為準確的引數。
本研究中有幾個不足。在無AKI的對照組患者中，腎臟CEUS引數存在異質性。據報道，腎臟CEUS在健康志願者中重複性好。ICU患者有多種因素會引起腎臟造影引數的異質性，如身體質量、呼吸運動、組織厚度等，這種異質性在以往的ICU患者研究中有報道，然而，儘管存在這種異質性，腎皮質灌注的變化還是很容易被發現的；其他原因包括納入研究的患者處於AKI不同期，這可能對應於膿毒性休克過程中不同階段的微迴圈改變。第二個不足是隻測量皮質灌注，而髓質灌注是相關的和互補的，需要進一步研究膿毒性休克期間的髓質灌注。在未來的方案中，可以透過注射更大劑量的對比劑來實現，因為腎髓質的增強程度不如皮質。腎血流量的測量可能與區分腎整體灌注減少和腎內血液分佈的改變。然而，腎靜脈熱稀釋法很難維持3天，有伴發腎靜脈血栓的風險。本研究是一項對合並膿毒性休克的外科病人的單中心研究，因此需要進一步研究以擴充套件到ICU的其他患者。這項研究是在感染性休克的新定義發表之前開始的，這是我們採用先前定義的原因。20例患者中有14例符合膿毒性休克的新定義，合併AKI的膿毒性休克患者比無AKI的患者年齡大，基礎腎功能差，因此不能排除由於年齡較大或基礎腎功能下降而出現CEUS改變。需要進一步的研究，以獲取資料觀察由年齡，基礎腎功能和膿毒症等引起的CEUS的變化。本研究樣本很小，隨後需要在更大的人群中進行驗證。有更多患者的佇列研究可以將患者分為四類(無AKI，AKI 1期，AKI 2期，AKI 3期)，以觀察AKI程度加重是否與腎臟灌注紊亂增加有關。
四、 結論總而言之，膿毒性休克時大血管血流動力學引數保持正常，但腎皮質灌注可以降低、正常甚至增加。本研究發現膿毒性休克患者腎皮質平均灌注量較無膿毒性休克者降低，腎皮質灌注量降低與嚴重AKI的發生有關。使用腎CEUS指導腎灌注復甦還有待進一步研究。
原文連結https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29907130
