重要觀點:輪狀病毒感染的細胞觸發細胞間訊號傳導,表現為細胞間鈣波。 這種訊號是由輪狀病毒感染的細胞反覆釋放5 -二磷酸腺苷引起的。 這種釋放啟用附近未感染細胞上的受體,產生鈣訊號。 細胞間鈣波啟用氯離子和血清素的分泌,導致腹瀉和嘔吐。 透過抑制P2Y1,阻斷旁觀者細胞中ICWs的形成,可以降低輪狀病毒引起的小鼠腹瀉的嚴重程度。 因此,針對病原體或受感染細胞可能不是控制傳染病及其誘發病理的唯一選擇。 --------------------------------- 輪狀病毒(RV)在世界範圍內引起嚴重腹瀉和嘔吐,每年造成約2.58億例腹瀉和約12.8萬例死亡。 RV腹瀉的發病機制是多因素的,目前尚不完全清楚。 輪狀病毒感染小腸絨毛頂端和中部的腸上皮細胞和腸內分泌細胞 。 並非所有對RV敏感的細胞都被感染,然而,腹瀉發生在組織病理學改變之前。 在感染期間,RV異常調節宿主細胞鈣(Ca2+)訊號通路以增加細胞內Ca2+,這是RV複製所必需的。 Alexandra L. Chang-Graham等人近日發表於《Science》的:Rotavirus induces intercellular calcium waves through ADP signaling一文中表示輪狀病毒感染的細胞觸發細胞間訊號傳導,表現為細胞間鈣波。 這種訊號是由輪狀病毒感染的細胞反覆釋放5 -二磷酸腺苷引起的。 這種釋放啟用附近未感染細胞上的受體,產生鈣訊號。 細胞間鈣波啟用氯離子和血清素的分泌,導致腹瀉和嘔吐。 阻斷這種旁分泌訊號可能是止瀉藥物治療的一個目標。 文章解讀 在這項研究中,Chang-Graham等人在整個RV感染過程中使用了長期活熒光鈣顯像,顯示了RV感染的細胞產生的旁分泌訊號,表現為細胞間鈣波(ICWs),這是一種細胞間通訊途徑,在這種途徑中,胞質鈣從中心起始細胞以擴充套件的圓形模式增加。 他們發現輪狀病毒感染的細胞產生的旁分泌訊號表現為細胞間鈣波(ICWs),在細胞系和人腸道內可見。 阻斷已知的RV誘導的旁分泌訊號通路(腸毒素NSP4、NO和PGE2)並不能抑制ICWs,但新增三磷酸腺苷雙磷酸酶(一種降解細胞外5 -三磷酸腺苷(ATP)和5 -二磷酸腺苷(ADP)的酶),可大大降低ICWs。 嘌呤能透過介導先天免疫系統調節對損傷和恢復的反應。 基於ADP的ICWs也可能在平衡上皮細胞的促炎和抗炎訊號中發揮作用。 此外,胃腸道的細胞外ATP訊號刺激上皮離子轉運,這表明基礎ICWs可以刺激液體分泌並使黏液層水化。 最後,ADP驅動的ICWs可能作為組織水平內穩態的一部分,直接介導上皮細胞與內皮細胞的通訊,或向固有層和內皮細胞發出訊號。 RV誘導的ICWs由細胞外ADP介導,ADP啟用鄰近細胞上的P2Y1嘌呤能受體。 ICWs被P2Y1拮抗劑或CRISPR-Cas9敲除P2Y1受體阻斷。 抑制旁分泌ADP訊號可以減少RV複製,抑制RV誘導的分別介導PGE2和NO產生的COX2和iNOS表達的增加。 在HIE腫脹試驗中,阻斷ADP訊號也降低了RV誘導的血清素釋放和液體分泌。 此外,BPTU和MRS2500是P2Y1受體的小分子抑制劑,可以減輕新生兒RV腹瀉的嚴重程度。 腸上皮中的ICWs和HIE模型的ICWs還沒有得到廣泛的研究,其可能的生理作用尚不清楚。 因為上皮細胞是環境和宿主之間的主要介面,瞭解它是如何協調和交流的,對於在疾病狀態下發展治療至關重要。 除了誘發ICWs, ADP介導的訊號傳導還誘發細胞因子(如血清素)的產生,這些細胞因子負責輪狀病毒相關病理的發展(見圖上)。 血清素是一種連線腸道和腸道神經系統的神經傳遞素。 腸上皮細胞是人體中最大的血清素的生產者,因此,輪狀病毒感染腸上皮細胞和啟用的旁觀者細胞誘導訊號風暴,導致嚴重的水分流失。 研究確認ADP是引起RV腹瀉和嘔吐反應的旁分泌訊號的訊號複合物。 減少ADP訊號和ICWs抑制了已知RV病的許多方面,包括血清素的釋放,上皮液的分泌,和新生兒模型的腹瀉。 旁分泌嘌呤能訊號通路和ICWs可能是腸病毒放大其宿主系統失調的共同策略。 因此,靶向P2Y1受體可能是治療病毒性腹瀉的有效途徑。 目前尚不清楚輪狀病毒感染導致極少感染細胞(至少在感染初期),如何導致屏障功能喪失和水分流失過多的嚴重病理。 同樣,在腸道上皮結構完整性明顯喪失之前,嚴重的腹瀉是如何被觀察到的仍未解釋。 Chang-Graham等人的研究發現,旁觀者細胞是輪狀病毒引起腹瀉的主要參與者,這為輪狀病毒如何誘發疾病提供了統一的觀點。 在這個模型中,少數感染細胞可以釋放細胞外信使,啟用旁觀者細胞,進而誘導複雜的訊號,導致病理和疾病的發展。 這種細胞間啟用允許訊號放大,因為一個被感染的細胞可以啟用許多旁觀者細胞。 Chang-Graham等人發現,並非所有的旁觀者細胞都被ADP啟用,這表明上皮內旁觀者細胞亞群與疾病的發生有關。 這種旁觀者細胞對輪狀病毒感染細胞分泌的旁分泌訊號的異質反應的起源尚不清楚。 然而,識別這種空間限制反應的分子基礎,可以為控制失水和炎症的治療方法提供思路。 對其他腸道病毒的瞭解比較有限。 關於腸道致病菌引起病理(炎症、腹瀉和嘔吐)的分子機制知之甚少。 以諾如病毒為例,只有少數病毒顆粒就足以迅速引起嚴重腹瀉和嘔吐。 儘管只有少數感染細胞,但鑑於嚴重的病理可以在旁觀者細胞依賴的方式下發展,或許研究也應該關注諾如病毒感染的旁觀者細胞。 同樣,2019冠狀病毒病(COVID-19)患者中有10%至30%有胃腸症狀,有證據表明,嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)在人腸道上皮細胞複製。 雖然在患者活檢中檢測到的感染細胞很少,但旁觀者細胞可能與COVID-19患者的胃腸道症狀有關。 歷史上,傳染病的研究主要集中在受感染的細胞群上,因為大多數宿主-病原體相互作用的分析都是在大量細胞群上進行的,所使用的條件是大多數細胞被感興趣的病原體感染。 隨著單細胞方法的發展,現在有可能解開感染和非感染的旁觀者細胞對病毒生命週期和誘導病理的參與。 這將有助於更好地瞭解該病的發病機制,也可能為控制該病提供新的治療靶點。 Chang-Graham等人的研究表明,透過抑制P2Y1,阻斷旁觀者細胞中ICWs的形成,可以降低輪狀病毒引起的小鼠腹瀉的嚴重程度。 因此,針對病原體或受感染細胞可能不是控制傳染病及其誘發病理的唯一選擇。 參考文獻: 1. C. Troeger et al.., Rotavirus Vaccination and the Global Burden of Rotavirus Diarrhea Among Children Younger Than 5 Years. JAMA Pediatr. 172, 958 965 (2018). doi: 10.1001/ jamapediatrics.2018.1960; pmid: 30105384. 2. G. P. Davidson et al., Immunofluorescence in duodenal mucosa of children with acute enteritis due to a new virus. J. Clin. Pathol. 28, 263 266 (1975). doi: 10.1136/jcp.28.4.263; pmid: 1092720 3. W. G. Starkey et al., Kinetics, tissue specificity and pathological changes in murine rotavirus infection of mice. J. Gen. Virol. 67, 2625 2634 (1986). doi: 10.1099/0022-1317-67-12-2625; pmid: 3025343. 4. M. Hagbom et al., Rotavirus stimulates release of serotonin (5-HT) from human enterochromaffin cells and activates brain structures involved in nausea and vomiting. PLOS Pathog. 7, e1002115 (2011). doi: 10.1371/journal.ppat.1002115; pmid: 21779163. 5. L. M. Little, J. A. Shadduck, Pathogenesis of rotavirus infection in mice. Infect. Immun. 38, 755 763 (1982). doi: 10.1128/ IAI.38.2.755-763.1982; pmid: 6292110. 6. A. P. Morris, M. K. Estes, VIII. Pathological consequences of rotavirus infection and its enterotoxin. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 281, G303 G310 (2001). doi: 10.1152/ajpgi.2001.281.2.G303; pmid: 11447008. 7. O. Lundgren et al., Role of the enteric nervous system in the fluid and electrolyte secretion of rotavirus diarrhea. Science 287, 491 495 (2000). doi: 10.1126/science.287.5452.491; pmid: 10642552. 《Science | 輪狀病毒啟用氯離子和血清素的分泌引起腹瀉》完,請繼續朗讀精采文章。 喜歡 科學報 cn-n.net,請記得按讚、收藏及分享。
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Science | 輪狀病毒啟用氯離子和血清素的分泌引起腹瀉
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