2021年12月20日 10:00
【科學快訊】
▎藥明康德內容團隊編輯
mRNA技術在新冠疫苗的開發上取得了前所未有的成功，也讓人們對基於mRNA的其他療法的開發充滿了興趣。日前，一種基於mRNA的抗艾滋疫苗在臨床前實驗中展現出對病毒感染起到良好的保護作用。
根據研究團隊在《自然-醫學》上發表的最新結果，這種新型疫苗不僅是安全的，而且能在獼猴體內誘導出針對HIV樣病毒（SHIV）的抗體和細胞免疫反應。與未接種的動物相比，接種疫苗並經過多次加強的獼猴每次暴露病毒後的感染風險降低了79%。
這種mRNA抗艾滋疫苗使用的技術平台與已獲批的兩種mRNA新冠疫苗相同，將mRNA分子封裝在脂質納米顆粒中，只不過mRNA提供的指令不是編碼新冠病毒的刺突蛋白，而是用來制造HIV的兩種關鍵蛋白：包膜蛋白（Env）和特異性抗原蛋白Gag。動物接種後，肌肉細胞將這兩種蛋白質組裝在一起，產生病毒樣顆粒（VLP）刺激免疫應答，同時由於缺少完整的HIV遺傳密碼，不會真的引起感染或致病。
盡管原理很容易理解，不過研究團隊面臨的挑戰是巨大的。因為新冠病毒的刺突蛋白相對穩定，並且免疫優勢抗原表位主要在受體結合域，相比之下，HIV包膜蛋白是一種複雜的三聚體蛋白複合物，具有多個分散的抗體表位，其中還有不少表位受到糖基化和構象的「保護」而難以被抗體攻擊。
為此，研究團隊專門對mRNA序列進行了設計，包括引入包膜蛋白的關鍵突變，在加強針中改用HIV不同進化枝的Env mRNA和Gag mRNA序列等，從而讓免疫系統做出更好的反應，提高誘導抗體產生的能力。
小鼠實驗中，注射2次疫苗後可以100%在動物體內誘導出中和抗體。體內形成的VLP表面有多個包膜蛋白，與真實病毒的包膜蛋白非常相似，因此可以很好地模擬自然感染引起的免疫反應。
隨後，研究團隊在靈長類動物獼猴中測試了mRNA疫苗的效果，並通過多種優化接種方案來增強免疫應答，產生廣泛中和抗體。論文指出，盡管遞送的mRNA劑量很高，但動物對疫苗的耐受性良好，僅有輕微的副作用（例如食欲不振），且是暫時性的。第58周檢測時，接種疫苗的猴子全都產生了可測量水平的中和抗體，並且這些中和抗體可以靶向多種不同的HIV毒株。此外，mRNA疫苗還誘導除了強大的輔助T細胞反應。
接下來，研究人員讓猴子每周通過直腸黏膜接觸SHIV病毒（這種經過改造的嵌合病毒可以在猴子體內複制）。沒有接種過疫苗的對照組，平均經過三周後感染，而接種過多針疫苗的七只猴子感染時間總體延遲，平均發生在8周以後，甚至有兩只始終沒有感染。
這項研究的通訊作者Paolo Lusso博士表示，他們還在繼續完善接種流程，以便增強VLP的質量和數量，進一步提高疫苗效力，減少加強免疫針數量。「如果確認安全有效，我們計劃在健康成年志願者中對這一疫苗平台進行1期試驗。」Lusso博士說。
美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）所長Anthony Fauci博士也是這篇研究論文的合著者，他認為：「盡管全世界科研界已付出了近四十年的不懈努力，但要研發出有效預防HIV的疫苗仍然是一個難以實現的目標，而此次的實驗性mRNA疫苗結合了多種特點，有望克服以往其他HIV疫苗的缺點，從而代表了一種有前途的方法。」
參考資料：
<1> Peng Zhang et al。， （2021） A multiclade env–gag VLP mRNA vaccine elicits tier-2 HIV-1-neutralizing antibodies and reduces the risk of heterologous SHIV infection in macaques。
Nature Medicine。
Doi： https：//doi.org/10.1038/s41591-021-01574-5
<2> Lynn Morris（2021） mRNA vaccines offer hope for HIV。
Nature Medicine Doi： https：//doi.org/10.1038/s41591-021-01602-4
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