2021年12月17日 11:00
【科學快訊】
銅，是人類信賴的殺菌工具。把一些日常被人觸摸的表面換成銅的材質，有助於避免一部分細菌的傳播。不過，假如某些有害細菌不怕銅，人類要怎麼對付它們？科學家也一直在研究這個問題……
撰文 | 栗子
編輯 | clefable
銅是人體重要的微量元素。它的其中一份工作，就是作為免疫系統的一部分，毒殺入侵的微生物。
就算不懂得這背後的道理，數千年前的古人也知道要用銅來消毒殺菌。比如，戰鬥過後的腓尼基人，把青銅劍上磨下的碎屑塗抹在傷口上，預防感染並加速愈合。我國古代的醫學典籍當中，也有用銅錢治療疾病的記載。
但有一種「超級細菌」不光很難被銅殺掉，還能從容地利用銅，制造出一種抗生素。它叫銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）。科學家們一直想戰勝這種能夠感染人體的致病菌，本著知己知彼的精神，他們這次先搞清了它制造抗生素的原理，並把成果發表在《科學》雜志。
等等，抗生素不是用來殺菌的嗎，細菌制造抗生素是在幹什麼？
不被銅殺死，反而支配了銅
首先簡要解釋一下，銅為何能毒殺細菌。銅離子不穩定，很容易參與氧化還原反應，在1價銅和2價銅之間變來變去。當1價銅變成2價銅，生成的羥基自由基（-OH）是一種活性氧，會給細胞裏的各種大分子帶來氧化損傷。這就是細菌們害怕銅的原因。
也正因如此，所有微生物都演化出了銅處理機制，不論是運走還是隔離，最終的目的是讓細胞質裏不含遊離的銅。但即便有這層機制，如果所在環境中的銅濃度過高，大部分細菌依然難以生存。
而本篇的主角銅綠假單胞菌，卻不那麼害怕銅。這種細菌又叫「綠膿杆菌」，因為感染傷口時會有綠膿流出而得名。綠膿杆菌很常見，在水裏在土裏，或是在人類的皮膚上都不難找到。
北卡羅來納大學教堂山分校的科學家領銜的研究團隊認為，綠膿杆菌有應對銅濃度升高的特殊技巧。因為，它們能合成一種名叫Fluopsin C的廣譜抗生素：此抗生素的生產過程，會用掉一部分銅。
綠膿杆菌支配銅的方式，是用兩個相同的基團，把一個銅離子牢牢抓住，像螃蟹用鉗子夾住獵物那樣。而蟹鉗又可以叫「螯」，所以這種反應也稱為「螯合反應」，得到的產物就是抗生素Fluopsin C。當銅被鎖在抗生素分子中間，成為分子的一部分，便很難像遊離的銅離子那樣，對細菌造成傷害了。
科學家們經過一系列實驗，確定了這種抗生素分子的合成途徑。其中最主要的部分，大概要數「鉗子」的制造過程：起初只是個平凡的氨基酸——半胱氨酸，依靠五種酶的努力，最終變成N-甲基硫代異羥肟酸基團。而兩個這樣的基團，就能夾住銅了。
參與制造鉗子的五種酶中，有兩種裂解酶、兩種鐵依賴性酶，和一種甲基轉移酶。前人已有研究發現，綠膿杆菌體內的這幾種酶，都是由基因組中的同一個操縱子（PA3515–PA3519）編碼而來。並且，當環境中銅濃度升高，這個操縱子表達出的酶，會比平時的量大得多。
上述關於操縱子的研究，用的是綠膿杆菌的PAO1菌株；而這次團隊也用同樣的菌株印證了，當那個操縱子裏的基因被修改後，科學家就檢測不到綠膿杆菌產生的抗生素Fluopsin C了。
因此科學家相信，細菌們在遇到高濃度的銅時，自制鉗子夾住銅、調低銅濃度的操作，就是一種應激反應，保護細菌免受重金屬元素的毒害。
雖說是為了保護自己，但細菌產出的抗生素真的不會殺死自己嗎？
殺自己難，殺其他菌容易
早在上世紀70年代，已經有科學家提取出了Fluopsin C這種抗生素，並開始了解它的功效。就像上文提到的那樣，它是一種廣譜抗生素，對多種多樣的細菌擁有殺傷力，革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰性菌通吃，對酵母這樣的真菌也有效。
有些強大的細菌，如鮑曼不動杆菌（Acinetobacter baumanii）和金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的部分菌株，已有多重耐藥性，能抵禦不少抗生素，卻會被Fluopsin C抗生素所抑制，甚至在抗生素濃度很低（每毫升幾微克）時仍受抑制。因此，不少科學家也在研究，利用這種抗生素治療多重耐藥菌造成的感染。
可就是這樣一種廣泛殺菌的抗生素，在綠膿杆菌面前卻顯得弱小了許多。其中的PAO1菌株，能承受超過70微克/毫升的Fluopsin C抗生素。綠膿杆菌對這種藥物的抗性，比參加測試的其他細菌要強許多。
在此之後，科學家又用一種人工合成藥物來測試細菌們的反應，這種藥叫吡硫翁銅，和Fluopsin C的結構有些相近。結果發現，綠膿杆菌的PAO1菌株，還是比測試中的其他菌種更頑強，40微克/毫升的濃度也不足以對它構成威脅。
也就是說，綠膿杆菌自制的抗生素Fluopsin C，能輕易殺死許多別的細菌，而對自身和同伴傷害不大，這可能成為它們在自然界的一種競爭優勢。
那在綠膿杆菌當中，是不是只有PAO1這一個菌株能產抗生素，其他菌株有同樣的技能嗎？假如你還記得，有五種酶參與了Fluopsin C抗生素的合成，而科學家發現編碼這些酶的基因，在99.6%的綠膿杆菌菌株中都存在。換種說法，在4955個綠膿杆菌菌株中，有4537個菌株可能都保留著制造Fluopsin C抗生素的能力。
這種能力，既幫助細菌抵抗銅離子的攻擊，也幫助它們襲擊其他微生物。
這細菌無敵了嗎？
讀到這裏，你大概也感覺到，綠膿杆菌絕非等閑之輩。人體的免疫系統會用銅來阻擋微生物的入侵，所以當一種細菌擁有「不怕銅」的設定，它的毒力便不可小視。
在人體當中，綠膿杆菌幾乎可以感染任何部位，比如血液、肺部、泌尿道等等，嚴重時可能危及生命。對住院患者來說，感染風險比健康人更高，特別是有傷口，接著導管，或是使用呼吸機的病人。這種細菌又十分常見，只要有人接觸過被綠膿杆菌汙染的水或土壤等等，就有機會通過觸摸醫療器械或者其他表面來傳播細菌。
而當一個人被綠膿杆菌感染，醫務工作者通常要把患者的樣本送去實驗室，測試看哪些抗生素對感染的菌株有效，再提供治療方案。不過，隨著綠膿杆菌耐藥性的增強，對感染者的治療也變得越來越難，面對一些多重耐藥菌株，治療選擇可能十分有限。
所以，許多科學家也在探索其他的治療方法。比如，2011年南洋理工大學的研究團隊編輯了大腸杆菌的DNA，把它設計成「生物炸彈」：
大腸杆菌能識別綠膿杆菌相互交流時釋放的特殊分子，一旦檢測到這種化學信號，便可激活兩個基因，一個負責生產對綠膿杆菌有害的一種綠膿菌素（pyocin S5），另一個負責讓大腸杆菌破裂，釋放綠膿菌素，襲擊綠膿杆菌。實驗證明，這種方法能殺滅99%的綠膿杆菌。
不過，在我們用上類似的療法之前，勤洗手才是應對「超級細菌」的首要策略。
原論文：
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