2022年03月29日 11:11
【科學快訊】
▎文章來源於醫藥觀瀾
2020年全球癌症負擔數據顯示，乳腺癌已超過肺癌成為全球第一大癌症。眾所周知，乳腺癌是世界上女性中最常見，也是導致女性死亡最常見的癌症類型。不過，乳腺癌並非女性「專有」，對於男性而言，同樣面臨患上乳腺癌的風險。那麼，什麼樣的男性更容易患上乳腺癌？男性乳腺癌患者治療現狀如何？還有哪些創新療法值得期待？
男性與乳腺癌
公開資料顯示，乳腺癌是一種始於乳房的癌症。乳房由三個主要部分組成：小葉、導管和結締組織。其中，小葉是產生乳汁的腺體，導管可將乳汁輸送到乳頭，結締組織將小葉、導管等所有組織包圍並結合在一起。當乳房中的異常細胞以不受控制的方式生長和分裂，就會形成乳腺腫瘤或腫塊。大多數乳腺癌始於導管或小葉，當癌細胞通過血管或淋巴管擴散到乳房外其他身體部位時，表明癌症已發生轉移。
乳房是哺乳動物特有的結構。盡管男性乳房一般不發育，但存有乳腺組織，因此同樣面臨癌變的風險。數據顯示，男性乳腺癌的發病率大約占所有乳腺癌的1%，大大低於女性乳腺癌的發病率。男女發病率懸殊背後，與男性的乳腺功能通常少於女性有關。這使得體內外致癌因素（如雌激素）等對男性乳腺的影響相對較小，因而男性患乳腺疾病和乳腺癌的風險較低。
那麼，哪些男性更容易患上乳腺癌呢？據文獻報道，男性乳腺癌的危險因素主要有遺傳與突變、激素等。其中，BRCA基因（尤其是BRCA2基因）是乳腺癌易感基因，與乳腺癌的發生密切相關。約10%男性乳腺癌患者有遺傳性基因突變傾向，部分患者有乳腺癌家族史。而各種原因引起的男性高雌激素化、雌雄激素失衡也會增加男性乳腺癌患病的風險。此外，年齡、吸煙、酗酒和長期處於高溫環境、磁場或輻射等其它因素，也可能與男性乳腺癌發生有關。
盡管男性乳腺癌較少見，但在臨床治療中，男性乳腺癌卻面臨不少難題。一方面，男性乳腺癌在生活中易被忽視，患者在確診時往往年齡更大，確診時疾病更容易處於晚期，且更容易發生淋巴結轉移。另一方面，由於男性乳腺癌患者少見，乳腺癌治療的臨床試驗通常不會納入男性受試者。這個普遍的做法會導致男性的治療數據缺乏，也使得男性乳腺癌患者需要基於女性受試者參與的臨床研究和數據來進行治療。
從手術治療到內分泌治療
公開資料顯示，早期男性乳腺癌的手術方式主要有保乳和單側乳房全切。隨著科學家的深入探索，人們逐漸認識到乳腺癌從發病起即是全身性疾病，盲目擴大切除區域並不能改善患者預後。於是，放療、化療及其它特有療法逐漸登上乳腺癌治療的曆史舞台。
其中，內分泌治療的發展為乳腺癌患者治療帶來了長足的進步。研究表明，大約60%的乳腺癌都是激素依賴型。雌激素、孕激素、生長激素等內分泌激素與乳腺癌的發生有著密切的聯系。因此，科學家們可通過開發抗激素藥物來抑制這類癌細胞的生長。由於內分泌治療是通過抑制或減少相關激素分泌來達到治療目的，因此與手術、放療、化療相比有更強的針對性和選擇性，副作用也較輕。
1978年，首個抗雌激素藥物他莫昔芬在美國獲批上市，標志著乳腺癌正式進入內分泌藥物治療時代。此後40多年裏，第三代芳香化酶抑制劑（Ais）、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）等不同內分泌治療類藥物相繼登場，例如來曲唑、依西美坦、氟維司群等。
由於大多數男性乳腺癌患者激素受體（HR）為高表達陽性，內分泌治療已成為這類患者全身治療中的重要一環。其中，他莫昔芬已成為男性乳腺癌輔助內分泌治療的首選藥物。根據美國臨床腫瘤協會（ASCO）指南，接受輔助內分泌治療的激素受體陽性的男性乳腺癌患者應接受他莫西芬治療，初始周期為8年。他莫西芬禁忌證患者，可以使用促性腺激素釋放激素激動劑/拮抗劑聯合芳香酶抑制劑。
邁入更多創新療法的新時代
隨著科技進步和醫學發展，內分泌治療之外，科學家們還開發出一系列對抗乳腺癌的靶向療法和免疫療法，如HER2靶向療法、PARP抑制劑、mTOR抑制劑、恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、CDK4/6抑制劑、PD-1/L1抑制劑、PI3K抑制劑、HDAC抑制劑等。
2019年4月，輝瑞（Pfizer）公司CDK4/6抑制劑愛博新（呱柏西利）的新適應症在美國獲批，與芳香酶抑制劑或氟維司群聯用治療HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性男性乳腺癌患者。FDA這一批准是基於電子病曆和藥物上市後真實世界中男性患者使用呱柏西利的數據。CDK4/6是細胞周期的關鍵調節因素，CDK4/6抑制劑可以恢複細胞周期控制進而阻斷腫瘤細胞增殖。目前，全球已有多款CDK4/6抑制劑獲批上市，其與內分泌治療聯合使用，有望大幅延長轉移性乳腺癌患者的無進展生存期。
2019年5月，美國FDA批准諾華（Novartis）公司的PI3K抑制劑Piqray（alpelisib）上市，與內分泌療法氟維司群聯用，治療攜帶PIK3CA基因突變的HR陽性、HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌患者，包括絕經後女性和男性患者。大約40%的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA基因突變，PI3K通路的改變是腫瘤惡化、疾病進展和產生治療耐藥性的常見原因，抑制PI3K通路有望達到抑制細胞增殖的作用。
2020年4月，Immunomedics公司宣布FDA已加速批准其抗體偶聯藥物Trodelvy上市，治療經治轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者，包括男性患者。TROP-2在各種人類上皮癌中高度表達，在乳腺癌等幾種癌症中，TROP-2的高表達還被發現與更具侵襲性的疾病和預後不良相關。Trodelvy是一款靶向TROP-2抗原的抗體偶聯藥物。
此外，還有其它創新療法也被批准用於包括男性在內的乳腺癌患者，限於篇幅，此處不再一一介紹。值得注意的是，由於男性乳腺癌的臨床病例有限，大規模的前瞻性隨機對照研究較為缺乏，因此國際上許多推薦的男性轉移性乳腺癌治療指南，大多借鑒絕經後女性乳腺癌的標准治療。比如CDK4/6抑制劑或mTOR抑制劑作為聯合內分泌治療的一部分，已成為男性轉移性乳腺癌治療的一種合理選擇。此外，靶向HER2,PD-L1,BRCA1/2基因突變和PIK3CA基因突變等的治療藥物，也被ASCO指南推薦用於晚期或轉移性男性乳腺癌的治療。
與此同時，全球還有多款具有不同作用機制在研療法目前處於後期開發階段，如AKT抑制劑、選擇性雌激素受體降解劑（SERD）、選擇性CXCR4抑制劑等。
希望這些已獲批上市或者在研療法能夠在男性乳腺癌患者中取得更多積極數據，早日為這類患者帶來更多治療選擇。
參考資料：
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