2022年04月18日 10:00
【科學快訊】
遇到斑禿，近乎等同於毀容。令人悲傷的是，只有少部分人能自然恢複，且一直沒有治愈的方法。然而，一次意外的嘗試，耶魯大學的科學家找到了治愈這種疾病的方法，做到了讓1/3的患者好起來。
撰文 | clefable
審校 | 二七
如果說，發量減少會讓人慢慢地感受悲傷，那斑禿（Alopecia Areata）給人帶來的感受，更像是一瞬間擊垮人的內心。它發生得很突然，據描述，在發生之前，可能只會有輕微的刺痛感，但由此釀成的是一種近乎「毀容」的結果——一塊橢圓或圓形區域的發絲全部掉落。
科學家很早就開始研究斑禿了，一些好消息是：在幾年後，一些患者失去的頭發會再長回來，斑禿就此消失。也有一些方式能幫助治療斑禿，例如在脫發區域進行局部的糖皮質激素注射。但壞消息是，這些方法都無法徹底治愈斑禿，且50人中就有一人會在一生中的某個階段出現斑禿。斑禿會發生在任何年齡段，但在青壯年中（年齡小於40歲）更為常見。
對於嚴重的斑禿患者——例如斑禿集中在頭頂的毛發，再到全身大面積的毛發脫落——完全恢複的幾率通常低於10%。除此之外，一些促進毛發生長的治療方法，還有一些副作用，例如導致患者在恢複後可能出現更嚴重的脫發。由此可見，斑禿並不是一種簡單的疾病——而這都起始於人體表的毛發失去免疫特權的那一刻。
免疫特權
人體內有些區域擁有免疫特權（Immune privilege），換句話說，就是盡管一些組織和器官中存在了抗原（例如細胞病變、病毒、細菌入侵等），但不會出現激烈的免疫反應。實際上，這是為了保護具有關鍵功能但脆弱的細胞。一個常見的例子是眼睛，在進行器官移植時，一般需要充分考慮供體和受體的適配性，而眼角膜移植排斥反應會比較低，這是因為這個區域的免疫細胞很少。同樣大腦、子宮也擁有免疫特權，分別是通過血腦屏障和胎盤來實現的。它們使得大腦中的神經元能免受炎症反應傷害，胎兒能在母親體內存活下來，直到出生。
而正常情況下，我們的毛囊也擁有一定的免疫特權，不會受到免疫細胞的攻擊。毛囊組成主要有3個部分，分別毛乳頭（hair papilla），毛基質（hair matrix）和毛球（hair bulb）。毛乳頭位於毛囊的最下方，主要是血管和結締組織。毛基質包裹著毛乳頭，這部分中含有毛細胞（Trichocyte），參與形成毛發和指甲。再外面就是毛球，其中含有多種幹細胞，它能為整個毛囊供應新的細胞，還能促進傷口愈合。
毛囊和毛發，毛囊主要由3個部分組成，分別是毛乳頭、毛基質和毛球。在斑禿患者體內，免疫細胞主要會攻擊毛乳頭，進而導致脫發。圖片來源：維基百科
從20世紀開始，科學界逐漸認識到斑禿是一種自身免疫性疾病。斑禿的出現是因為多種免疫細胞參與圍攻了毛囊基底部的細胞，這些免疫細胞包括輔助性T細胞、細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞。它們會在毛囊區域引發炎症反應，進而導致脫發，但由於不會損害含有幹細胞的毛球區域，因此毛囊理論上是可以再生的。
斑禿背後的基因
2010年，在一項發表於《自然》的研究中，美國哥倫比亞大學等機構的科學家共對1054名斑禿患者和3000多個普通人進行了全基因組測序，分析了斑禿患者體內可能存在的基因表達異常。他們發現了和斑禿相關的139個單核苷酸多態性（存在139處由單個核苷酸突變引起的變異）。
從這些單基因突變來看，斑禿的出現既有免疫系統的責任——尤其是調控T細胞，也有毛囊的問題。他們發現了一些在其他自身免疫性疾病，例如類風濕性關節炎、1型糖尿病等中也會出現的基因變異，包括CTLA4、IL-2/IL-21、IL-2RA ，以及調控T細胞激活和增殖的基因。其中調節性T細胞在抑制免疫細胞攻擊自身的組織等過程，具有關鍵作用。
除此之外，他們還發現一種由壓力誘導的配體分子NKG2D。對於自然殺傷細胞、自然殺傷性T細胞，以及其他淋巴細胞來說，這種分子是一種危險信號，因此它們會攻擊表達這種分子的細胞。而很多斑禿患者的毛乳頭區域的細胞就會高表達這種分子。這或許能解釋壓力為什麼會導致斑禿。這種情況也出現在類風濕性關節炎、1型糖尿病等自身免疫性疾病中。
新的嘗試
正因如此，一些科學家想要用治療類風濕關節炎的藥物來治療脫發。雖然看上去風馬牛不相及，但由於疾病內在的致病機制相同，還是可以嘗試一下。那臨床試驗的結果如何呢？近期，在一篇發表於《新英格蘭雜志》的文章中，耶魯大學、斯坦福大學等機構的研究人員通過臨床實驗證實，一種治療類風濕性關節炎的藥物，能讓1/3的斑禿患者重新長出頭發。
整個故事開始於2014年前後。當時，耶魯大學醫學院的副教授Brett A。
King接診了一位病人。這位病人同時患有兩種疾病——牛皮癬和斑禿，當時的他失去了眉毛、睫毛、腋窩和頭上的毛發，且僅在出現牛皮癬的發紅區域還長有毛發。King嘗試用一種已被FDA批准的藥物枸櫞酸托法替尼（tofacitinib citrate）來治療這位患者的症狀。他對這款藥物比較有信心，認為它既可以治療牛皮癬，又能治療斑禿。不過當時還只是通過小鼠實驗證實，枸櫞酸托法替尼能治療斑禿。
結果是，這個患者十分幸運，成為了首例經過治療後從斑禿中痊愈的患者。經過了8個月的治療後，他曾經失去的毛發全部重新、大量地長了回來。在經曆這次成功後，King想讓其他斑禿患者也能從這款藥物中獲益，便進行了一項大的臨床研究。
這位患者同時患有牛皮癬和斑禿，在接受枸櫞酸托法替尼治療後，他重新擁有了濃密的頭發。從左到右，依次為他在治療前，接受治療2個月，接受治療5個月和接受治療8個月的發亮狀態。圖片來源於耶魯大學醫學院官網
轉眼時間就來到了2016年，他們利用托法替尼治療66位斑禿患者的臨床實驗也大獲成功。藥物的副作用很小，且服用（每次5毫克，每天2次）3個月後，超過一半的患者頭發再生，1/3的患者已經失去的頭發已經恢複了50%以上。
而在近期這項新研究中，他們測試了一款和托法替尼類似的藥物巴瑞替尼，兩種藥物均是JAK1抑制劑，在臨床上，治療類風濕性關節炎的效果相當，均能通過幹擾免疫細胞的通訊，進而阻止它們損害毛囊。
這次，他們共進行了2項大型的臨床試驗，分別招募了654位和546位斑禿患者。這些患者都有比較嚴重的斑禿症狀，如果對他們的症狀進行打分，0和100分別指不脫發和全禿的話，他們都處於50分及以上的區間。參與者按照3：3：2的比例被隨機分到4毫克組、2毫克組和安慰劑組，接受長達36周的治療。
他們發現在第一項試驗中，4毫克組和2毫克組分別有38.8%和22.8%的人在經過治療後，症狀從50分及以上恢複到了20分及以下，可以說恢複不止一半失去的毛發，而安慰劑組只有6.2%的人有這樣程度的恢複（可以認為是自然恢複的人）。另一項試驗獲得的結果與這項試驗大致相當。
金說：「患上斑禿對於很多人來說都是很難過的，混亂、困惑和深深的悲傷是這段時期的標志。如果有一種藥物能幫助人們從其中走出來，恢複正常，讓他們自己和周圍的人重新認識他們，這將是不可思議的。」在過去的十年裏，King一直在嘗試利用JAK抑制劑，來治療各種皮膚病，包括濕疹、白癜風、環狀肉芽腫、結節病等。隨著我們對這些疾病的了解加深，也將能有效地幫助更多受這些疾病困擾的人。
封面圖來源：Pixabay
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