2022年04月26日 10:00
【科學快訊】
雄激素能維持雄性的生育能力和第二性征，但它同時也讓男性患大多數腫瘤和因腫瘤而死的風險增加了。
撰文 | clefable
審校 | 李詩源
第2條X染色體
在遺傳上，男性和女性最基礎的差異是1條性染色體。男性擁有的一條Y染色體有著極其關鍵的sry基因，能表達睾丸決定因子（testis determining factor）。這種蛋白質讓男性發育出睾丸等生殖器官。而睾丸能表達睾酮等雄激素，繼續促進男性發育出完整的第二性征，擁有繁殖後代的能力。
Y染色體將人類劃分出了性別，那女性的第2條X染色體，有什麼作用呢？答案可能是，沒用。1995年，英國遺傳學家Mary Lyon提出了X染色體去激活（X-inactivation）理論。也就是說，在雌性體內，一條X染色體會處於永久失活的狀態，以此避免雌性X染色體上基因的表達量是男性的2倍，引發潛在的問題。比如，X染色體上有很多和免疫相關的基因，如果2條X染色體上的這些基因都表達，照理說女性的免疫力會遠強於男性。
然而從已知的現象來看，女性的先天性免疫和獲得性免疫能力都比男性更強。排除和性別特別相關的癌症，男性患上每一種癌症的風險都更高，而且因各種惡性腫瘤而死的總體風險大約是女性的2倍。最明顯的當屬膀胱癌了，當排除掉吸煙、職業和尿路汙染等已知的影響因素後，男性患這種癌症的風險仍然是女性的3~4倍。
雄性更易患癌
在科學家看來，這非常不合理。那導致這種現象的原因是什麼呢？首先在哺乳動物中，人類屬於胎盤哺乳動物。這類哺乳動物有一個很明顯的特征，就是在細胞中哪一條X染色體去激活是不確定的，例如，在A細胞和B細胞中失活的可能分別是來自母親和父親的X染色體。而在其他動物，例如袋鼠、考拉等有袋類動物中，失活的永遠是來自父本的X染色體。
考慮到在任意一條X染色體上都可能有基因由於一些原因而失活，而女性有2條X染色體，可以相互補充，而男性只有一條，那麼折算下來，女性X染色體上表達的基因就可能比男性多。另外，一些科學家還發現，一些基因能逃脫X染色體去激活。換句話說，雖然有一條X染色體被棄置了，但其上仍然有一些基因能表達。綜上，僅在X染色體上，女性有大約15%的基因的表達量都會比男性更高。
但是，這些可能只是導致男性更易患癌的一部分原因。根據近期《科學·免疫學》發表的一項新研究，由男性生殖器官分泌的雄激素（最常見的是睾酮），可能會全面削弱男性抵抗各種腫瘤的能力（這裏需要排除掉性別特異性癌症）。在人體內，除了男性生殖器官之外，腎上腺皮質網狀帶和卵巢也會分泌少量的雄激素，一般來說男性體內（10-35 nmol/L）的雄激素水平約為女性（0.5-2.4 nmol/L）的10~20倍。在小鼠等動物中，雄性和雌性體內的雄激素水平也存在類似的差異。
在新研究中，美國俄亥俄州立大學和哈佛大學醫學院的科學家研究了患膀胱癌的小鼠。這些小鼠通常會出現排尿疼痛和尿血等症狀。他們首先觀察到，盡管雌鼠和雄鼠膀胱中DNA的突變情況相似，但雄鼠發生癌症的概率以及癌症死亡率都更高。科學家推測，可能是因為雄鼠的免疫能力更低。他們進一步發現，如果雄鼠和雌鼠體內都缺乏T細胞，那麼雌鼠和雄鼠的抑癌能力不會有差異。由此可見，這種差異是由於T細胞導致的。
抗癌T細胞的衰竭
在人體內，抗癌的T細胞主要有CD8+ T細胞和CD4+ T細胞。前者會殺死被病毒感染的細胞、癌細胞，而後者會激活B細胞和CD8+ T細胞，引發廣泛的免疫反應。在實驗中，當用抗體中和掉CD8+ T細胞後，雄鼠和雌鼠體內的癌症發展會大致相同，但中和掉CD4+ T細胞卻不會有這樣的效果。這也意味著CD8+ T細胞可能在雄性和雌性的患癌差異中扮演了重要角色。
一部分CD8+ T細胞會繼續演變成一種專門殺傷腫瘤的細胞，名為CD8+ TLC（也稱為CD8+腫瘤浸潤性淋巴細胞）。科學家推測，它們在不同性別罹患腫瘤上的差異中，可能具有關鍵作用。實際上，這種細胞並不能長期維持很強的功能，在腫瘤抗原的不斷刺激下，它會進入一種「耗竭」的狀態。這是一個動態的過程，CD8+ TLC從激活狀態到達「祖細胞耗竭」（progenitor exhaustion，PE）狀態再到「終末耗竭」（terminal exhaustion，TE）狀態，逐漸失去功能，無法再控制癌症的發展。
在實驗中，研究人員分別從雌鼠和雄鼠體內分離出了近1萬個和1.6萬多個CD8+ T細胞，並根據單細胞測序結果，又將它們分為11個細胞簇，對應的是處於不同分化階段的CD8+ T細胞。其中，1號、2號、7號和9號細胞簇在雄鼠癌症微環境中占比高達43.3%，而在雌鼠體內只占25.0%。
2號、7號細胞簇類似於喪失部分抗腫瘤功能、進入PE狀態的CD8+TLC。（圖片來源於研究論文）
而2號、7號細胞簇十分類似於激活的CD8+ TLC耗竭後轉變成的PE狀態的細胞。這些細胞內會表達一種關鍵的細胞因子Tcf7，正是它使CD8+ T細胞不會轉變成CD8+ TLC發揮作用，而是直接進入到功能部分缺失的PE狀態。隨後，這些細胞會進入功能喪失的「終末耗竭」的狀態。
雄激素的「罪惡」
但是，為什麼雄鼠體內這種耗竭的細胞會更多呢？研究人員又設計了4種老鼠模型，分別是野生的雌鼠、雄鼠以及性轉雄鼠（含有XX性染色體，同時常染色體中引入了sry基因）和性轉雌鼠（含有XY性染色體，但是sry基因被敲除了），發現雄鼠（包括性轉雄鼠）更容易患上膀胱癌，而且不論小鼠的性染色體是怎樣的，當其體內的睾酮含量越高時，腫瘤發展得就越快。
為了遏制這種情況，研究人員對雄鼠進行了閹割，以降低其整體的睾酮水平。在3周之後，當雄鼠的睾酮水平降到和雌鼠一樣時，它們體內的腫瘤生長開始減慢。在閹割的雄鼠體內，PE狀態的CD8+ T細胞的占比開始減少，降低到了和雌鼠相當的水平，而更多CD8+ TLC開始發揮作用，遏制了癌細胞的發展。實際上，睾酮能通過雄激素受體（AR）信號通路，來讓更多的CD8+ T細胞進入PE狀態和TE狀態，進而在雄鼠體內富集。而遏制AR信號通路或者減少睾酮，能減少進入TE狀態的CD8+ T細胞的數量。
在此前的研究中，科學家也發現了雄激素有抑制免疫系統的能力，例如抑制胸腺內T細胞的發育，T細胞的組織特異性滲透以及效應分化。但這是首次發現雄激素能讓CD8+ T細胞逐漸進入功能喪失的狀態。但科學家也揭示了只要能抑制CD8+ T細胞內的AR信號通路，就能避免這種影響。
而在人體內，雖然女性的先天免疫和獲得性免疫能力較男性更強，例如女性在接種疫苗後產生的抗體濃度更高，患癌和因癌症而死的概率更低，但這其實也是一把雙刃劍。更強大的免疫能力，讓更多的女性受到了自身免疫性疾病的困擾，而治愈這類疾病也是一個棘手的難題。
參考鏈接：
論文：https：//www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abq2630
