2022年02月07日 09:00
【科學快訊】
感染新冠後，患者的一大症狀就是會喪失嗅覺，然而這一症狀背後的機理卻始終沒有得到闡明。日前，頂尖學術期刊《細胞》上的一篇論文，終於揭開了背後的謎底——原來新冠病毒會讓嗅覺受體出現下調，使得人們無法正常檢測和味道有關的分子。
論文相關的新聞稿指出，和新冠有關的嗅覺喪失是一種非常獨特的現象，因為在普通感冒中並沒有觀察到類似的症狀，而且嗅覺喪失也和鼻塞沒有關系。在大部分情況下，新冠引起的嗅覺喪失會持續幾周，但也有超過12%的感染者會出現長期症狀，包括持久的嗅覺喪失，或是嗅覺變化——對於同一種味道，在感染新冠前後的感知會出現不同。
為了理解背後的原因，科學家們決定使用倉鼠和人類嗅覺上皮組織作為模型，研究新冠病毒感染後的影響。在倉鼠模型中，研究人員們使用單細胞測序技術，研究感染十天內的基因表達變化。在感染一天後，他們就檢測到支柱細胞（sustentacular cell）的下降，且在感染後的第三天進一步加劇。與之對應，小膠質細胞等免疫細胞的水平出現上升。兩者均在感染十天後恢複到感染前的水平。與此同時，倉鼠的嗅覺感知神經元（OSN）水平在感染期間保持穩定，沒有出現明顯波動。
這個結果表明支柱細胞可能是新冠病毒的主要感染對象，也與2021年發表在《細胞》雜志上的另一篇論文結論相一致。此外，研究人員們還發現在感染的一天後，有47%感染病毒的細胞都是支柱細胞。相比之下，只有6%的受感染細胞是嗅覺感知神經元。
因為新冠病毒並不怎麼感染嗅覺感知神經元，研究人員們猜測新冠病毒對嗅覺的影響不在於殺死這些神經元，而是擾亂神經元裏的基因表達，從而影響它們的功能。後續的研究也證實了這點：在感染的三天後，這些神經元啟動了抗病毒的反應。而一些對嗅覺至關重要的基因（如Adcy3），則在感染的三天後出現明顯的下調。生化實驗也證實，這些倉鼠的嗅覺上皮中，Adcy3的mRNA和蛋白水平均有明顯下降。更誇張的是，即便是在幾乎沒有檢測出病毒的區域，也是如此！
為了更全面地理解基因表達的變化情況，研究人員們又對這些樣本做了RNA測序，發現神經元前體細胞在感染的兩天後，其多個與嗅覺受體和嗅覺受體信號通路相關的轉錄因子表達水平出現下調。在感染的十天後，即便和嗅覺感知神經元有關的其它標志物水平已經恢複正常，這些嗅覺受體有關的基因依舊有所下調，顯得相當異常。
研究人員們隨後進一步探索了這些嗅覺受體下調的機理。他們指出，嗅覺受體在表達時，會受到嗅覺感知神經元核結構（OSN nuclear architecture）的調控——在這些神經元裏，分布在不同的染色體上的嗅覺受體基因簇會匯聚在一個區域裏，使得嗅覺受體基因能夠穩定轉錄。既然這些基因的表達水平出現明顯下調，會不會是這些核結構出了問題？
果不其然，在新冠病毒感染的一天後，不同染色體之間的接觸就有所減少。在第三天，這一影響達到峰值。隨後，這種影響並沒有因為病毒的清除而就此消失。相反，在感染的十天後，當嗅覺上皮中已經不存在新冠病毒的時候，這些對於基因表達非常重要的區域依舊處於紊亂之中。後續研究發現，新冠病毒引起的免疫反應可能也起到了推波助瀾的作用——來自感染新冠病毒三天後（免疫反應最強）的倉鼠的血清，在經過病毒的殺滅處理後，依舊可以引起嗅覺受體的下調。
這並不是只在倉鼠中才會出現的現象。研究人員們使用從屍檢中獲得的人類嗅覺上皮樣本，同樣發現新冠感染會引起嗅覺受體基因，以及相應信號通路基因的下調。而且在人類樣本中，他們同樣觀察到來自不同染色體的嗅覺基因區域，無法順利形成應有的核內結構，從而無法正常地生成嗅覺受體。
綜合來看，研究指出在新冠病毒的感染下，和嗅覺受體相關的基因表達會受到長期干擾。這可能是為何在新冠病毒已經被清除出人體內後，人們還會出現長期失去嗅覺的副作用。
「認識到嗅覺依賴於染色體之間脆弱的結合關系，有著非常重要的啟示，」本研究的通訊作者之一Benjamin R。
tenOever教授說道，「如果免疫系統每一次做出特定響應，干擾到染色體之間的接觸，嗅覺基因的表達就會終止，那嗅覺的喪失可能就會成為‘煤礦裏的金絲雀’，在出現其它症狀前就提供早期信號，表明新冠病毒正在損害腦部組織。」
作者們也指出嗅覺神經元和一些敏感的腦區相連，因此一些免疫反應可能會影響到人的情緒、思考等。或許這能解釋為什麼在新冠康複後，一些人還會出現長期的後遺症。
參考資料：
<1> Marianna Zazhytska， et al。， （2022）， Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia， Cell， DOI： https：//doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.024
<2> Mona Khan， et al。， （2021）， Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb， Cell， DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.02
<3> Mechanism revealed behind loss of smell with COVID-19， Retrieved February 5， 2022， from https：//www.eurekalert.org/news-releases/942163
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