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昨日，《自然·醫學》發表的一篇論文對南非新冠肺炎大流行前6個月中分離得到的1300多個新冠病毒近全基因組進行了分析，發現了16個新的病毒變異體。其中3個變異體在南非的第一波疫情中廣泛傳播，引發了當時南非全國約42%的感染。新發現的C系變種C.1則是截至2020年8月底在南非地理分布最廣泛的種類。
撰文丨楊心舟
南非在去年3月5日報告了首例新冠病毒感染病例，僅隔了不到半個月，南非就宣布了封城措施，盡管從當時的反應來看，南非的應對措施算得上迅速，但截至去年11月，南非的累計確診人數已經超過了78.5萬。為了找到前期南非新冠病毒的傳播演化途徑，南非誇祖魯-納塔爾大學的研究人員再次回溯分析了南非實驗室基因監測網絡（Network Genomic Surveillence）中上傳的基因序列。
而南非最近引起關注的突變體501.V2也是基於這個監測網絡分析得到的。目前，官方認為，501.V2突變體在南非第二波疫情中占據了主導地位，科學界對該突變體的出現都表示出擔憂，原因在於其會引起免疫逃逸，從而可能降低疫苗有效性。
但實際上，南非第一波疫情可能更加複雜，《自然·醫學》的新研究報告了南非在第二波疫情之前出現過的一系列突變體，在去年3月至8月間的近全基因組分析中，一共有16種新的突變體浮出水面。其中三種突變體B.1.1.54,B.1.1.54和C.1在第一波疫情中傳播廣泛，引發了當時南非約42%的感染。按照當下新冠病毒的系統譜系，譜系A主要指的是在亞洲流行，傳播至其他地區的病毒分支，而譜系B則是主要在歐洲地區流行，並傳播到其他地區的病毒分支。而此次南非發現的譜系C，則被認為是從B.1.1.1演化而來，並在南非特異性傳播的變異體。
紅框中為南非發現的新變異體。圖片來源論文。
研究按照南非當地的管控措施流程回溯了去年的流行病學階段，第一階段主要包括旅行者相關的早期傳播事件，第二階段則是傳播高峰過程。在這兩個階段中，有效再生數Re（單個患者的平均傳染人數）仍然是判斷新冠病毒傳播力的標准，Re>1則代表流行病增長期。其中，比較標志性的是南非首例病例出現後到3月中旬，期間Re>3；而當封城措施提出後，Re迅速降至1以下；4月，南非開始出現局域性的暴發事件，包括一些醫院感染，Re重新回到1以上；直到8月之後，Re重新回落到1以下，這也符合第一波疫情結束的時間點。
在這種Re不斷變化的時間段中，新冠病毒樣本也在源源不斷地被收集，這些樣本的基因序列都上傳到了南非實驗室基因監測網絡中。之前報告的501.V2突變體來自於監測系統中， 10月15日至11月25日之間誇祖魯-納塔爾省、東開普省和西開普省的190個基因組序列分析結果。
而《自然·醫學》此次主要分析了去年3月6日到8月26日之間的數據，其中研究重點關注了16種突變體中的3種：C.1,B.1.1.54和B.1.1.56，這3個突變體在封城期間以及後續大規模傳播事件中有著重要影響。
根據研究後續開展的地理譜系模型，這3種突變體出現在去年2月15日~5月24日之間。其中B.1.1.56預估在3月中旬出現在南非誇祖魯-納塔爾省（KZN）的德班，從6月開始，這一突變株就迅速地在KZN省的各個地區傳播，這一點與南非將封鎖等級下降的時間是密切相關的。
B.1.1.56和C.1的時空傳播路線。圖片來源論文
C.1突變體可能出現在去年5月初，流行於豪登省的約翰內斯堡，這一病毒株迅速地傳播到了臨近的西北省，並造成了大型的醫院暴發；C.1突變體還以兩次獨立事件分別傳播到了林波波省和KZN省的西北部。
模型並未能展示B.1.1.54突變體的傳播模式，但研究分析應該是KZN省和豪登省最先采集到了該突變體，並且其隨後在KZN省、西北省和自由州省傳播開來。
與中國公布的在武漢流行的病毒序列相比，C.1病毒株大約有16處突變，B.1.1.54和B.1.1.56則大約有13~14處突變位點。根據突變位點，三個病毒株都有共同的父系B.1.1。B.1.1帶有D614G突變，曾經最早出現在歐洲，在去年下半年傳播比例猛增，已經占據了全球公布的病毒株測序序列的絕大部分。
B.1.1.54的重要突變位點則還包括非結構蛋白NSP8突變，類似的，B.1.1.56則有NSP3突變。另外，C.1和B.1.1.56的刺突蛋白基因上都出現了兩個高頻突變位點，但這兩個位點突變屬於同義突變（不會改變氨基酸），這一點與當下重點關注的501Y.V2突變體有著本質區別。另外，這幾個主要的突變病毒株的刺突蛋白基因區域，還有頻率非常低的3個非同義突變（A688V、G769V、A1078S），大約只有1.2%~3.6%。研究認為，刺突蛋白維持原樣，南非流行的新冠病毒在第一波疫情中算是保持了演化穩定性。
為了探究病毒的傳播效力，研究以循環閾值作為了病毒載量的近似判斷標准，循環閾值是實時熒光定量多聚核苷酸鏈式反應中的一個重要參數，由它可以繪制出標准曲線，進而判斷模板（研究參考的便是新冠病毒）的起始拷貝數。
從循環閾值數來看，3種突變病毒株並沒有與其他譜系病毒有明顯的差異，這說明這3種突變病毒很有可能是一些偶發的暴發性事件快速傳播開來的，而並非是這3種突變體獲得了額外的演化優勢。
就南非的情況來說，這種暴發很可能來自多次發生的醫院感染事件。包括去年4月在西北省的醫院感染促成了C.1病毒株的擴增。實際上，KZN省4月的醫院感染還促成了另一種突變體B.1.106的暴發性傳播，但這一病毒株在醫院感染事件得到控制以後已經消失了。
B.1.106曾隨著醫院感染傳播過一段時間，但在管控過後已經消失。圖片來源論文。
目前，這項研究來還無法判斷傳播很窄的刺突蛋白突變是否會給病毒帶來生存優勢，例如增加傳播力、病毒複制力等。但值得警醒的是，如此多的變異體在一個地區傳播，又隨著人群流動再次帶去新地區，很可能會引起有限的免疫交叉反應，最終導致抗體依賴增強效應（ADE）。
這種情況在登革熱病毒感染中就有出現，當一個已經感染過登革熱的病人，第二次感染了不同株的登革熱病毒後，第一次感染產生的抗體會結合新毒株，但不會有中和效應，甚至還能增強新病毒的感染性過程。研究指出，如果新冠病毒持續傳播，新舊變異體不斷在一個地區停留，很有可能也會導致ADE，使得疫苗作用大打折扣。
