2022年03月31日 09:00
【科學快訊】
人體就像一塊肥沃的土壤——能「長出」細胞的土壤。在我們的一生中，皮膚、血液、骨骼等許多器官都會不斷長出新細胞。然而，有一個器官可能是例外——大腦。
撰文 | 二七
審校 | clefable
如果搜索「神經元」和「再生」，你或許會搜到一些矛盾的結果，甚至可能是同一個媒體發的。就拿「環球科學」自己來說，2018年，我們曾轉載過一篇題為《Nature：成年以後，大腦不再制造新的神經元了？》的文章，但不到1個月後，我們又轉載了一篇題為《駁斥Nature！Cell子刊：老年人可產生「新腦細胞」……》的文章。
難道這兩篇文章有哪篇是「錯誤」的嗎？並非如此。事實上，關於人類成年後能否形成新的腦神經元這個問題，學界已經激情辯論了近百年，到今天也沒能得到一個統一的答案。
神經元的神經發生
1928 年，被譽為「現代神經科學先驅」的聖地亞哥·拉蒙-卡紮爾（Santiago Ramón y Cajal）宣稱，人類成年後，大腦永遠不會形成新的神經元。在接下來的幾十年間，這一論斷迅速成為了學界的主流思想。
直到20世紀八十九十年代，眾多神經科學家逐漸發現，在成年的齧齒動物和非人靈長類動物腦中，依然能形成新的神經元，這個過程被稱為「神經發生」（neurogenesis）。哺乳動物成年後神經發生主要集中在兩個區域：負責學習和記憶的海馬體和負責嗅覺的嗅球。
1998年，美國索爾克生物研究所（Salk Institute）的弗雷達·蓋奇（Fred Gage）和同事在《自然·醫學》發表了一項堪稱經典的研究。他們利用了一種名為溴脫氧尿苷（BrdU）的物質，這種物質與核苷類似，可以在細胞分裂時被細胞攝入，參與組成新細胞的DNA。這樣一來，BrdU就成了新細胞的「標簽」。
當時，醫生會利用這種物質測量癌細胞的形成速率，而蓋奇和同事則想看看神經元有沒有被「打上標簽」。結果直接反駁了先前的「主流思想」：5名遺體捐獻者的大腦中都發現了這種物質，並且集中在海馬體的齒狀回區域。這說明這裏的細胞是在注射BrdU之後才分裂形成的——也就是大腦中形成了新的神經元。
的確有越來越多的學者開始認同這一觀點，但也有不少學者對這項研究提出了質疑。一些人質疑蓋奇等人檢測的並非全是神經元，有可能混入了其他可再生的細胞。另外，由於給人體注射BrdU很快就被禁止了，因此缺乏重複實驗的證據。
核爆碳
雖然爭議不斷，但1998年的這項研究打開了人腦神經發生研究的大門，越來越多的神經科學家開始關注這個問題，並試圖給出自己的答案——當然，他們的答案也往往差別很大。其中頗為有趣的一項研究於2013年發表在《細胞》上，瑞典卡洛琳絲卡醫學院的約納斯·弗裏森（Jonas Frisén）和同事利用了20世紀五六十年代核爆試驗的殘留物，來研究人腦的神經發生。
具體來說，弗裏森的研究思路和蓋奇類似，都是想辦法引入標志物，給新生的細胞打個「標簽」。畢竟合成DNA幾乎是每個細胞分裂之前都會做的事情，只要在細胞DNA中測到了這些標志物，就代表有「新生細胞」存在。這次，弗裏森和同事用到的標志物叫做「核爆碳」。
核爆碳，顧名思義，來源於核爆。1945-1963年，多國進行了大規模的地表核爆試驗，這些爆炸使大氣中的放射性碳同位素——碳14的濃度翻了一倍還多，這些碳就被稱為「核爆碳」。1963年，禁止核試驗條約簽訂後，由於地球碳循環的稀釋作用，大氣中的碳14含量開始穩步下降。如今，大氣中的碳14水平已經基本降回20世紀50年代的水平。
大氣中的碳14會跟著食物鏈進入人體內。當我們分裂出新的細胞時，這些「核爆碳」就會在不知不覺間，被整合到新合成的DNA中，成為新生細胞的「年齡標志」。
比如，如果一些細胞是在1960年形成的，那麼它們的碳14含量肯定高於最近兩年形成的細胞。弗裏森和同事要做的，就是用質譜儀分析大腦不同區域的神經元中碳14的含量，並對比曆史上大氣碳14濃度的變化，就能知道這些細胞中是否有新生細胞加入，甚至能精確到年。
圖中黑線為大氣碳14濃度，紅點為非神經元細胞DNA的碳14濃度，橫坐標為遺體捐獻者的出生年份。圖中，出生於大規模核試驗前的捐贈者DNA碳14濃度高於大氣水平，而出生於大規模核試驗後的捐贈者DNA低於大氣水平，這說測量的細胞在不斷「更新」（圖片來源：K。
L。
Spalding et al。， 2013）
在弗裏森之前的研究中，檢查的所有14個嗅球內的碳14含量與捐贈者出生時大氣中的碳14水平基本相符。也就是說，出生後嗅球內的神經元就沒有再被「替換」過了。
然而這次弗裏森發現，海馬體的情況完全不同。研究團隊觀察了不同年齡的捐贈者的大腦，並測量了海馬體中不同區域神經元的碳14含量。為了更精確地了解神經元「更新」的時間和速度，研究者模擬計算了多種可能情形，並與檢測結果對比。
結果顯示，即使在人成年後，大腦海馬體齒狀回區域的神經元依然會不斷更新。利用碳14標記出的細胞年齡，研究者對比了不同出生日期的捐贈者神經元「更新」的比例，大致估計出我們每天會產生約1400個新神經元。
圖中黑線為大氣碳14濃度，藍點為海馬體齒狀回區域神經元DNA的碳14濃度，呈現出了與非神經元細胞DNA相似的趨勢（圖片來源：K。
L。
Spalding et al。， 2013）
矛盾的研究
然而故事還沒有結束。正如之前所說，關於大腦神經元能否再生的研究層出不窮，學界基本對嗅球達成了一致（即人類成年後嗅球無法產生新神經元），但關於海馬體的爭議一直不斷。
我們在開頭提到的兩篇文章就是一個很好的例子。2018年3月，一項發表於《自然》的研究，利用熒光標記可能的「新生細胞」，並深入觀察了細胞形態，但沒有發現任何處於「年輕」狀態的神經元。然而，就在不到一個月之後，《細胞·幹細胞》就發表了一篇結果完全相反的文章。研究者首次在個體死亡後不久觀察了海馬體的神經元，並同樣利用熒光標記來染色，並且認為自己發現了大量未成熟的神經元和中間神經元祖細胞。
一些神經科學家認為，《自然》這篇論文使用了一些化學物質來保存和穩定海馬體組織樣本，這可能會阻礙熒光標記分子與靶細胞結合。蓋奇也提出，大腦捐獻者的運動、壓力、疾病和藥物使用狀況都可能影響海馬體新生神經元數量。
然而面對這些質疑，這項研究的作者對研究成果依然很有信心。論文的作者之一，阿圖羅·阿爾瓦雷斯-比拉就認為「盡管研究存在局限性，我們已經盡己所能，搜尋全面且仔細，且研究了不同年齡段的許多樣本」。而論文的第一作者肖恩·索雷爾斯（Shawn Sorrells）則從另一個角度回應：「退一步想，如果人體成年後腦部神經再生真的如此罕見，以至於我們如此全面的搜索都找不到的話，那它真的還能在學習和記憶方面發揮重要作用嗎？」
答案猶未可知
爭論遠未停止，在最近發表於《神經元》的一項研究中，耶魯大學的喬恩·阿雷拉諾（Jon Arellano）、帕斯科·拉基奇（Pasko Rakic）和同事檢查了6名遺體捐獻者的大腦，尤其是海馬體的齒狀回區域。
他們這次搜尋的目標之一，是神經元中的雙皮質素（DCX），一般只會出現在未成熟的神經元中。上述發表於《自然》《細胞·幹細胞》的兩項研究，和2019年發表於《自然·醫學》的一項研究都尋找了DCX。這次阿雷拉諾的研究團隊使用了更為精細的方法，卻沒有發現任何DCX存在的痕跡。
他們還進一步利用核RNA來測量神經元的年齡，結果與DCX基本吻合，只有0.003%的核RNA顯示它們可能是新產生的神經元。因此，阿雷拉諾的團隊暫時站在了「神經元不會再生」這一方。而對於過去結果相反的論文，阿雷拉諾認為當時研究者用來識別DCX的方法存在問題，可能得到「假陽性」的結果，因此「這個結果並不可信」。
當然，依然有神經科學家質疑這項研究的結果。瑞士蘇黎世大學的塞巴斯蒂安·傑斯伯格就認為，現在斷定成人神經發生極其罕見還為時過早。「這篇論文顯示缺乏證據證明神經發生，」他說，「但缺乏證據當然不能證明神經發生就不存在。我們已經找到了大量關於人類海馬體存在神經發生的積極證據。如果認為單核 RNA 測序將是「唯一的絕對真理」，那將是一種科學誤解。」
阿雷拉諾和傑斯伯格的說法基本代表了兩方的典型觀點：「找不到新生神經元」「已經找到的不是新生神經元」和「找不到不代表不存在新生神經元」。而真相究竟如何，也只能等待未來更進一步的研究來給出答案了。
讀到這裏，你的腦細胞還好嗎？
封面來源：Robina Weermeijer on Unsplash
參考鏈接：
本文轉自環球科學
