致力於創建針對嚴重遺傳罕見疾病的轉化性RNA療法的ProQR Therapeutics，宣布了其候選產品QR-421的 Stellar 1/2期臨床實驗的中期分析結果，QR-421針對的適應症是由基因USH2A第十三號外顯子突變引起的Usher綜合征/非綜合征（nsRP）。
分析結果顯示：QR-421a表現出令人鼓舞的早期活性，其中25%的患者在多項預後指標中獲得一致的收益，且耐受性良好，無嚴重不良事件。
針對罕見眼病的RNA療法
QR-421a是一款研究性的基於RNA的寡核苷酸，旨在解決USH2A基因第十三號外顯子突變引起的2型Usher綜合征和非綜合征性視網膜色素變性中視力喪失的根本原因，這種外顯子的突變會導致Usherin蛋白的丟失，Usherin蛋白的丟失導致疾病的發生。
QR-421a旨在通過使用外顯子跳躍方法恢複功能性Usherin蛋白，目的是停止或逆轉患者的視力喪失。QR-421a通過眼內玻璃體內注射給藥，並已在美國和歐盟獲得孤兒藥稱號，並獲得了FDA的快速通道和罕見兒科疾病稱號。
Stellar或PQ-421a-001，是一項針對因USH2A基因第13外顯子突變而導致視力下降的成人的QR-421a的首次人體研究，在北美和歐洲的專家站點進行。這是一項雙盲、隨機、24個月的研究，探索玻璃體內注射不同劑量的QR-421a和對照假操作的安全性和有效性。
此次公布的中期分析數據是基於 Stellar 臨床試驗的第一個和第二個隊列分別用藥後9個月和3個月的數據。這兩個隊列一共涉及了14名受試者（年齡在24-65歲之間）。
在50μg 隊列（低劑量隊列）中，共有6名受試者，其中4名接受QR-421a注射，2名接受假操作；100µg 隊列（中等劑量隊列）中，共有8名受試者，其中4名接受QR-421a注射，4名接受假操作。
該實驗對象群在疾病特征上存在差異，包括遺傳背景為Usher綜合征和非綜合征（nsRP）的受試者，USH2A基因第13外顯子的純合子和雜合子突變的受試者，視覺障礙從輕到重。
兩名患者對治療產生了反應
到目前為止，兩個隊列中，均觀察到QR-421a的耐受性良好，未發現嚴重不良事件。6例接受假操作的受試者的結果測量顯示在“背景數據”水平上沒有一致性；相比之下，在接受QR-421a治療的8名受試者中有2名在多個指標中獲得積極結果。
反應者1：
接受了50μg 低劑量的QR-421a注射，在3個月隨訪中觀察到開始產生效果，效果維持了6個月或更長時間，這與QR-421a在感光體中的預期半衰期一致。這位受試者是USH2A基因第13外顯子的純合子突變型Usher綜合征患者，在基線時有中度視力障礙（周邊視力受影響）。
在多種相關指標中觀察到一致的益處，包括全場刺激閾值測試（FST）：未經治療的眼睛惡化5 dB，經治療的眼睛穩定；暗適應色度（DAC）視野檢查：未經治療的眼睛<5 dB，治療後眼睛的周邊靈敏度15 dB；對光感受器橢球區（EZ區域）進行了OCT評估：未經治療的眼睛出現中等程度的退化，經治療的眼睛穩定。
反應者2：
接受了100µg 中等劑量的QR-421a注射，在隨訪的第三個月觀察到起效。這位受試者是USH2A基因第13外顯子的雜合子突變型非綜合征（nsRP）患者，在基線時有嚴重的視力障礙（周邊和中央視力受到影響）。
在多種指標中觀察到一致的益處，包括FST：經治療的研究改善了12 dB，未治療的眼睛未改善；DAC：經治療的眼睛高達10 dB，未治療的眼睛惡化；基線最佳矯正視力（BCVA）：經治療的眼睛與33個字母的基線相比，改善了7個字母，未經治療的眼睛沒有變化。
根據迄今為止的安全性概況和早期觀察到的功效證據，該公司計劃利用自適應設計的優勢，並將100 μg人群擴大至其他USH2A基因第13外顯子的雜合子突變型。計劃並行進行劑量升級至200 μg（高劑量）。一旦所有其他受試者均達到至少3個月的治療，將計劃進行劑量和基因拷貝依賴性安全性和有效性的中期分析
ProQR的研發執行副總裁David Rodman博士表示：“該結果支持我們按計劃繼續進行試驗，同時擴大隊列和增加劑量，以探索潛在的研發方向。重要的是，這些數據支持了我們眼科部門正在進行的第二個臨床試驗項目，該項目具有人視網膜細胞體外培養實驗的有效數據支持，為我們細胞誘導轉化技術和平台技術提供了進一步的支持。”
COVID-19大流行對ProQR的影響
ProQR公司表示，COVID-19大流行正在迅速發展，引發了全球健康問題，且持續時間、嚴重性和確切影響目前還無法可靠的預測。在與試驗站點進行磋商之後，ProQR預計所有正在進行的試驗和預定試驗都將推遲，包括Sepofarsen對Leber先天性黑病10（LCA 10）的關鍵試驗。
ProQR正在對疫情做出應對，以支持快速發展。對於QR-421a和QR-1123的試驗。
結語
Usher綜合征是並發性耳聾和失明的主要起因。此綜合征患者通常會發展到中心視力非常有限和中重度耳聾的階段。2型Usher綜合征是Usher綜合征中最常見形式之一，由 USH2A基因突變引起。目前為止，沒有被批准或正在臨床開發治療與2型Usher綜合征相關的視力喪失的藥物療法。
目前，ProQR的早期數據讓我們看到了這些患者潛在的希望，未來，讓我們拭目以待！
參考資料：
1.https://ir.proqr.com/news-releases/news-release-details/proqr-announces-positive-findings-interim-analysis-phase-12#
2.https://www.proqr.com
