近日，弗朗西斯克裏克研究所（Francis Crick Institute）和英國倫敦大學國王學院（King’s College London）的最新研究發現，在人類乳腺組織中一種先天存在的特定的gamma-delta T（γδ T）細胞亞型（Vδ1陽性γδT細胞群），並表明它們與三陰性乳腺癌患者的緩解有關，該研究於10月9日發表在《ScienceTranslational Medicine》雜志上。γδT細胞是一種特殊的免疫細胞，此前已在人類腸道和皮膚中發現，但這是首次在人類乳腺組織中明確發現它們的特征。
“證明這些特殊細胞存在於人類乳腺組織是令人興奮的第一步，”這篇論文的共同一作FernandaKyle-Cezar博士說，“我們已經從動物模型研究中得知γδT細胞可能在殺死腫瘤方面發揮重要作用，但這是首次有明確的證據證明它們可能在人類乳腺癌中起作用。這一發現打開了一扇門，讓我們可以尋找新的方法來對付這種毀滅性的疾病。”
CAR-T細胞偉大的候選者--γδ T細胞
T細胞表面具有被稱之為“受體”的突起，用來接收信息，根據其表面受體可以將T淋巴細胞分為兩類，具有α鏈和γ鏈的αβ型受體的T細胞被稱為αβ T細胞，擁有γ鏈和δ鏈的γδ型受體的T細胞被稱為γδ T細胞。
T細胞中絕大多數是αβT細胞，占T淋巴細胞總數的95%以上；而γδT細胞數量較少，主要分布於皮膚和腸道黏膜等組織。與通常用於制備CAR-T療法的αβ T細胞不同，γδ T細胞是先天免疫系統的一部分。一旦γδ T細胞識別出生理自身的改變，它們就能非常快速地響應，能夠獨立於MHC識別抗原，通過預先的編程來定位和破壞由癌症相關轉化所引起的“應激”細胞，構成免疫系統的第一道、更快速的防禦線。而未修飾的αβ T細胞卻不具備這種先天功能。
γδ T細胞獨特的識別癌症的方法在於，大多數癌細胞除了具有抗原和信號外，還能分泌一種叫做IPP(異戊烯焦磷酸)的物質。目前，在免疫細胞中，只發現γδ T細胞具有這種識別IPP的功能，即使其他免疫細胞不能識別癌細胞抗原和信號，γδT細胞仍能使用IPP的識別功能，在激活和增殖細胞後可攻擊癌細胞。
所以，γδ T細胞雖然只占我們體內所有T細胞數量的5%，但卻是一位天然殺手，2015年發表於《自然醫學》上的一項研究就表明，腫瘤中γδT細胞的浸潤是患者預後良好的最佳預測指標。近年來，在以CAR-T細胞等為主的腫瘤免疫療法如火如荼地發展背景下，γδ T細胞還被稱為是“CAR-T細胞的一個偉大的候選者”。
特定的γδ T細胞亞群影響三陰性乳腺癌進展
每年約有55000例新確診的乳腺癌病例，其中約15%呈三陰性。這種惡性腫瘤一旦擴散，激素治療就不起作用，化療只能在短時間內控制病情。2019年3月9日，FDA加速批准PD-L1單抗藥物Tecentriq聯合Abraxane(白蛋白紫杉醇)一線治療PD-L1陽性的不可手術切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)成年患者。這款組合療法是第一款用於治療乳腺癌的癌症免疫療法。因此，對這種疾病和人體反應的進一步研究對於開發更有效的治療方法至關重要。
既往研究已經明確先天駐留於組織的γδT淋巴細胞群能夠預防小鼠癌變、不過其存在的程度、特性及其對人體的益處尚不明確。γδT淋巴細胞可以分為Vδ1和Vδ2兩個亞群。這項研究證實，人類健康乳腺組織（包括那些接受過縮胸手術或預防手術以降低癌症風險的女性的乳房組織）具有獨特的γδT淋巴細胞群，與外周血液占主導地位的Vδ2鏈相比，主要表達T淋巴細胞受體Vδ1鏈，並直接響應通常由感染或癌症引起的應激信號。
常駐於乳腺的Vδ1陽性T細胞功能偏向於溶解細胞和產生γ乾擾素，而非與炎症病理相關的白細胞介素17，還可以通過NKG2D受體被先天激活，而鄰近的CD8陽性αβT淋巴細胞則需要T淋巴細胞受體信號轉導。一旦受到壓力信號的刺激，這些細胞就會殺死受損細胞或腫瘤細胞，並引起其他可能有用的γδT細胞的注意。
研究人員在人類乳腺腫瘤發現了相當數量的Vδ1陽性細胞，並進一步對11例三陰性乳腺癌患者的腫瘤和非惡性標本進行配對分析，發現這些細胞的特定亞群與三陰性乳腺癌患者生存率之間的聯系，其無進展生存和總生存與Vδ1陽性細胞表達水平顯著相關，而與γδT淋巴細胞總數或Vδ2陽性T淋巴細胞無關。腫瘤中Vδ1 T細胞數量較多的患者比數量較少的患者存活的可能性更大。在五名病情得到緩解並從癌症中存活下來的患者中，所有人的腫瘤中此類細胞數量都相對較高。然而，在兩年內死亡的6名患者中，只有1人有大量的這種細胞。
如同預期，無進展生存也與αβT淋巴細胞受體相關。不過，雖然T淋巴細胞受體αβ集中於大多數病例，這是後天抗原特異反應典型特征，但是該特征未見於Vδ1陽性細胞，這與其先天反應特征一致。因此，該研究結果表明，人類乳腺組織常駐γδT淋巴細胞可能影響乳腺癌進展，患者最大獲益可能來自組織常駐Vδ1陽性T細胞群所致先天反應與αβT淋巴細胞所致後天反應的協同作用，這些細胞可能是現有或未來免疫療法乾預的關鍵。
“這些發現開啟了更多的研究角度和潛在的治療方法，”該研究的共同第一作者Yin Wu博士解釋道，“這可能意味著，在未來，我們可以通過人工激活更多的這些細胞來對抗腫瘤細胞，或者我們可以轉移捐贈者的細胞，從而提高患者的生存幾率。”
多家公司利用γδ T細胞開發抗癌治療
γδ T細胞被認為在入侵腫瘤組織方面是具有潛力的靶標，且可能在浸潤性腫瘤方面效果更好，這將是免疫腫瘤領域的開拓點。在血液瘤中，CAR-T療法已被證明有效，但實體瘤一直是一大挑戰。像Keytruda和Opdivo這樣的免疫檢查點療法需要在重度突變負荷的環境中才能起作用，但臨床前研究已經發現，γδ T細胞並不需要如此，γδ T細胞具有進入腫瘤內部發生作用的基本特性。
由於γδ T細胞具有極大的抗癌潛力。目前，已有一些公司基於γδT細胞開發對抗癌症方法，包括GammaDelta Therapeutics和TC Biopharm、Lava Therapeutics、Gadeta、Adicet Bio等。
領導此次這項研究的Adrian Hayday教授，他在35年前共同發現了定義γδT細胞的γδT細胞受體。他也是GammaDelta Therapeutics的聯合創始人，該公司是他與同事Oliver Nussbaumer於2016年創立的，目的是將他們的研究成果轉化為臨床實踐。自那以來，GammaDelta Therapeutics已獲得超過1億英鎊的投資。
Gamma Delta Therapeutics的新型T細胞平台也是基於來自人組織的γδT細胞的特殊性質開發而來。日本武田制藥也就其新型T細胞平台開發與其達成了一項戰略合作協議。
同樣在2016年成立的Lava Therapeutics致力於開發下一代γδ T細胞雙特異性抗體。Lava正在通過全新免疫腫瘤學方法與膜表達的腫瘤靶標的結合，來激活Vγ9Vδ2 T細胞。
2019年4月，TC BioPharm(簡稱：TCB)宣布已啟動OmnImmune®(TCB002)的I期臨床研究(NCT03790072)，這是一種同種異體細胞療法，由活化和擴增的γδ T細胞組成。
TCB還使用γδ T細胞作為CAR技術的平台，利用它們對僅由癌細胞和感染的細胞表達的磷酸化抗原的先天特異性來開發Co-stim CAR。內源性γδ TCR與CAR-T的高親和力結合物結合；Co-stim CAR編碼常規CAR的截短形式，其中不含CD3ζ活化信號組分。合理的設計使Co-stim CAR僅在γδ TCR同時激活時才提供激活信號。
2017年12月，TCB公司與Bluebird達成了一項關於γδ CAR-T細胞療法的戰略合作和許可協議。兩家公司將共同合作，推進TCB公司領先的CAR設計的γδT細胞項目進入臨床。
2018年7月，Kite Pharma宣布與荷蘭的生物技術公司Gadeta簽訂協議，合作開發後者的γδTCR技術的新型癌症免疫療法。Gadeta似乎是唯一一家將γδT細胞的γδTCR與αβT細胞結合為一體的公司。目前，該公司在研產品仍處於臨床前階段，但正准備在2020年進行一項針對實體瘤的關鍵的臨床研究。
2014年成立的Adicet Bio公司也致力於基於γδT細胞開發CAR/TCR-T細胞療法，以特異性靶向細胞內外抗原。為多種血液腫瘤和實體腫瘤提供多元化的臨床候選產品。早在2016年，再生元(Regeneron Pharmaceuticals)便與其達成一項長達5年的合作協議，計劃在實體腫瘤和血液腫瘤等多個項目開展合作(包括同種異體細胞療法)。2019年10月9日，Adicet Bio宣布完成8000萬美元B輪融資，再生元也再次參與了此次融資。
結語
通過這樣的重大發現，我們對免疫系統和癌症之間複雜的相互作用有了越來越多的了解。利用人體自身免疫系統的力量進行治療，對癌症醫學的未來大有希望，而且已經在為某些癌症患者帶來真正的改變。基於γδT細胞的治療方法仍在繼續探索，這些最新的研究證實了其巨大的潛力，也表明基於γδ T細胞的特殊性質開發的治療方法前景大好，未來我們拭目以待！
參考來源：
1.https://medicalxpress.com/news/2019-10-unique-immune-cell-breast-cancer.html
2.DOI: 10.1126/scitranslmed.aax9364
