作者：羅文靜
摘要
自身免疫性疾病可出現形式不同的睡眠障礙，包括發作性睡病、失眠、睡眠相關呼吸障礙等，嚴重時威脅生命。但由於目前臨床上對免疫相關性睡眠障礙的認識仍相對不足，同時缺乏統一的診治標准作為指導，容易導致漏診和誤診。本文將圍繞免疫相關性睡眠障礙的概念與分類、發病機制、臨床特征、診斷及治療做一綜述，旨在加深臨床醫師對該類疾病的認識，有利於早期診治。
近年來，免疫機制參與不同神經系統疾病的發病成為研究熱點，根據異常免疫反應攻擊靶點的不同，可出現相應的臨床症狀。其中，免疫相關的睡眠障礙逐漸進入學者的視野。在免疫、遺傳、環境、心理等因素的共同作用下，中樞神經系統調控睡眠及相關神經遞質的區域出現功能障礙時，臨床可有發作性睡病、失眠、睡眠相關呼吸障礙、異態睡眠、睡眠相關運動障礙等表現，而由於認識上的欠缺，臨床上容易忽視。本文將提出免疫相關性睡眠障礙的概念，對其分類、發病機制、臨床特征、診斷及治療做一綜述。
一、免疫相關性睡眠障礙的概念與分類
免疫相關性睡眠障礙，是指與免疫因素有關的睡眠障礙。目前國內外暫未對其進行明確和統一的分類。Iranzo［1］在2020年發表的文章中建議將其劃分為免疫介導的睡眠障礙及神經免疫性疾病的睡眠異常兩大類。前者免疫因素是睡眠障礙的主要成因，機制相對明確，睡眠障礙是疾病最主要的表現，包括：發作性睡病、抗IgLON5抗體相關腦病及克來恩-萊文綜合征（Kleine-Levin syndrome, KLS）；後者睡眠障礙是由免疫和其他因素共同參與所致，機制未完全明確，睡眠障礙多作為疾病的伴隨症狀，主要包括多發性硬化（multiple sclerosis，MS）、視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMSOD）、吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）、副腫瘤綜合征［抗Ma2抗體相關腦炎、抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體相關邊緣性腦炎、莫旺綜合征、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎、副腫瘤性小腦變性］等［1, 2］。兩種分類之間無絕對界限，可能存在重疊的地方，此外，隨著未來研究的深入，可能會出現分類上的調整。
二、免疫相關性睡眠障礙的機制自身免疫性疾病與睡眠障礙間是複雜的多因素關系，不同疾病睡眠障礙的發生機制也有所不同。目前有關免疫相關性睡眠障礙的機制可能為：（1）異常的細胞免疫或體液免疫導致神經系統調控睡眠/覺醒的區域（如下丘腦、腦乾、大腦皮質等構成的上行激動通路，藍斑核、中縫核等核團）及相關神經遞質系統功能受損；（2）自身免疫性疾病與睡眠存在共同危險因素，如遺傳易患因素、病毒或細菌感染、疫苗接種、潛在腫瘤、代謝異常等，增加了兩者間的關聯；（3）疾病進程（如疼痛、痙攣、瘙癢、麻木等臨床症狀）、社會心理因素（如焦慮、抑鬱）、治療（如藥物、器械）乾擾睡眠；（4）不同睡眠障礙之間的相互影響；（5）其他未知的免疫學因素作用等［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］。
三、免疫相關性睡眠障礙的臨床特征
免疫相關性睡眠障礙可表現為發作性睡病、過度睡眠、失眠、阻塞性或中樞性睡眠呼吸暫停（obstructive or central sleep apnea，OSA/CSA）、不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）、周期性肢體運動障礙（periodic limb movement disorder，PMLD）、快速眼球運動期睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）等［1, 2, 5］。然而，不同自身免疫性疾病的睡眠障礙在患病率、人群分布、臨床症狀、嚴重程度等亦存在差異。以下將分別根據不同疾病進行側重介紹。
（一）免疫介導的睡眠障礙
1. 發作性睡病：現認為發作性睡病是一種免疫介導性疾病，可有白天過度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）、發作性猝倒、睡眠癱瘓、睡眠幻覺“四聯征”，分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種類型［1, 11］。兩者均表現為至少3個月的EDS，多次睡眠潛伏期試驗（multiple sleep latency test，MSLT）顯示睡眠潛伏期≤8 min，出現2次及2次以上睡眠始發快速眼球運動期（REM）睡眠。兩者區別在於Ⅰ型伴有猝倒及腦脊液下丘腦分泌素-1（hypocretin-1，Hcrt-1）水平降低（≤110 pg/ml或小於參考值的1/3），Ⅱ型無猝倒且Hcrt-1水平>110 pg/ml或參考值的1/3［11］。研究發現，人類白細胞抗原（human leukocyte anigen，HLA）-DQB1*0602與發作性睡病密切相關，此外，甲型H1N1流感病毒或鏈球菌感染、疫苗接種可致發作性睡病的發病率升高［1, 2］。值得注意的是，除了特發性發作性睡病，越來越多證據表明發作性睡病可繼發於MS、NMSOD、抗Ma2抗體相關腦炎等神經系統疾病［1, 2, 6, 12］。
2. 抗IgLON5抗體相關腦病：抗IgLON5抗體相關腦病是新近認識的一種極為罕見的自身免疫性疾病，患者血清或腦脊液IgLON5抗體陽性，發病的中位數年齡為64歲（46~83歲），呈慢性進展性病程，以異態睡眠和睡眠呼吸暫停為主要特征［3, 13］。同步視頻多導睡眠圖（video-polysomnography，V-PSG）顯示非快速眼球運動（NREM）期或REM期睡眠行為異常，表現為頻繁的肢體運動、整理物品、打電話等［3, 13, 14］。還可出現失眠、EDS和喘鳴等睡眠障礙［1, 13］。此外，可伴隨延髓功能障礙、共濟失調、自主神經功能異常、帕金森樣症狀、舞蹈症、眼動異常、認知障礙等表現［3, 13］。病理示腦乾被蓋部、下丘腦等部位神經元丟失和大量磷酸化tau蛋白沉積，無明顯炎性細胞浸潤，提示本病在免疫和神經變性間存在交叉聯系［3］。患者HLA-DQBl*0501，尤其是HLA-DRBl*1001基因頻率顯著高於正常人群［13］。總體預後不佳，59%的患者最終死亡［13］。
3. KLS：KLS亦稱周期性嗜睡，以反複發作的嚴重嗜睡、認知改變、攝食異常及性欲亢進為特征，發作間期可完全恢複正常［11］。本病男性多發，人群患病率為（1~2）/100萬，發病的中位年齡15歲（4~82歲），發病前可有前驅感染，大多數為散發病例，偶見家族性病例，現被認為是由免疫介導的疾病［4］。臨床上易被誤診為發作性睡病，然而KLS患者發作間期無嗜睡，發作性睡病患者的嗜睡雖可出現較大波動，但不會完全消失。此外，應注意與精神疾病如雙向情感障礙等相鑒別。
（二）神經免疫性疾病的睡眠異常
1. MS：MS常表現有視力下降、複視、肢體感覺/運動障礙、共濟失調、膀胱或直腸功能障礙。約60%的MS患者存在睡眠障礙［5］，40%左右的MS患者出現慢性失眠，包括入睡困難、睡眠片段化及早醒［1］。MS患者的RLS和PMLD發生率高於健康人群，前者為夜間睡眠時出現的雙下肢不適感，迫使患者不停活動下肢，後者為睡眠時常見於下肢的周期性、刻板性運動［15］，兩者均可導致入睡困難、睡眠維持障礙及白天嗜睡。MS睡眠相關呼吸障礙可有OSA、CSA及低通氣綜合征，以OSA較多見［5］。Kallweit等［12］回顧了26例MS發作性睡病患者的臨床資料，患者伴或不伴有下丘腦病變及猝倒。此外，MS睡眠障礙還包括晝夜節律障礙、RBD、過度睡眠等［1, 5, 12］。
2. NMSOD：日本一項研究表明，在13例NMOSD合並下丘腦病變的患者中，12例表現為發作性睡病或過度睡眠，可同時伴隨Hcrt-1水平下降、自主神經功能異常、下丘腦-腎上腺-垂體軸功能紊亂等表現［2, 6］。國內學者發現，NMOSD患者存在睡眠結構紊亂、睡眠呼吸障礙等［16］。結合血清水通道蛋白4抗體（aquaporin 4-IgG）陽性、其他核心臨床特征及影像學典型表現有助於識別NMOSD。
3. GBS：一項針對GBS進行的PSG檢測顯示，患者急性期的總睡眠時間和REM睡眠時間減少，睡眠效率降低，入睡後醒來時間和周期性肢體運動指數均增加，伴有腦神經損傷和球部症狀的患者呼吸暫停指數高［17］。另一項研究發現呼吸機的使用、麻木、焦慮和嚴重的肢體運動障礙是導致GBS患者睡眠障礙的主要因素，腦脊液蛋白濃度也與睡眠障礙有關［7］。
4. 神經系統副腫瘤綜合征：（1）抗Ma2抗體相關腦炎：抗Ma2抗體相關腦炎常伴肺癌或睾丸癌，以邊緣系統、腦乾、間腦等部位損害為臨床特點，表現為精神行為異常、凝視麻痹、記憶障礙、睡眠障礙等［1, 18］。其中，患者的睡眠障礙可有繼發性發作性睡病、過度睡眠、RBD、睡眠結構紊亂等［1, 2, 19］。大多數出現EDS的神經系統副腫瘤綜合征檢測到Ma2抗體陽性［1］。（2）抗LGI1抗體相關邊緣性腦炎：抗LGI1抗體相關邊緣性腦炎好發於中老年男性，呈急性或亞急性起病，常見精神行為異常、記憶障礙和癲癇發作，亦可伴隨睡眠障礙、面臂肌張力障礙發作、低鈉血症等，10%的患者合並胸腺瘤，血清抗LGI1抗體陽性可確診，MRI常提示顳葉內側受累［1, 2］。睡眠障礙可表現為失眠、EDS、RBD和夢境行為等［1, 19］。（3）莫旺綜合征：90%的莫旺綜合征患者為男性，臨床常見睡眠障礙、神經精神症狀和神經性肌強直等，約40%的患者伴有腫瘤，主要為胸腺瘤［8］。其中，激越性失眠是莫旺綜合征重要的臨床特征之一，以嚴重失眠、不自主的肢體運動增多及夢樣異常行為為主要表現［1, 20］。此外，患者PSG可見睡眠結構嚴重紊亂，如頂部尖波、睡眠紡錘波消失，N1期短暫的REM睡眠插入等［20］。本病多與接觸蛋白相關性蛋白2（contactin-associated protein 2，CASPR-2）抗體相關，有時亦可檢測出低滴度的LGI1抗體。研究發現在下丘腦、藍斑核、中縫核等腦部區域，CASPR-2抗體多與神經纖維結合，而LGI1抗體則與分泌Hcrt的下丘腦神經元細胞體等結合［8］。（4）抗NMDAR腦炎：抗NMDAR腦炎好發於兒童和青年人，多數為女性，常與腫瘤相關，卵巢畸胎瘤多見，臨床表現為精神行為異常、癲癇發作、記憶障礙等［1］，血或腦脊液中可檢測到抗NMDAR抗體。有研究報道，成人和兒童抗NMDAR腦炎患者睡眠障礙的比例分別為21%［21］和48.3%［22］。其中，本病最常見的睡眠障礙是失眠［1, 21］。表現為完全性失眠的患者，有時類似於散發性致死性失眠［9］。多數患者出現中樞性低通氣，嚴重時需要呼吸機輔助通氣［1］。此外，患者還可表現為過度睡眠、RBD、睡眠-覺醒倒置、噩夢/夜驚、睡眠需求減少等［1, 21］。（5）副腫瘤性小腦變性：副腫瘤性小腦變性多見於成年人，女性稍多，特點為快速進行性的小腦受損症狀（軀乾和肢體共濟失調、構音障礙、眼震），有時伴隨睡眠障礙，患者血清或腦脊液中抗-Yo、抗-Tr、抗-Hu、抗Ro抗體等可呈陽性，其中以抗-Yo抗體最具特征性，提示乳腺癌、卵巢癌等婦科腫瘤［1, 18］。Vale等［10］報道通過臨床和PSG檢查證實副腫瘤性小腦變性患者存在RBD，表現為喪失正常REM睡眠時的肌張力抑制，而代以和夢境一致的運動。
四、免疫相關性睡眠障礙的診斷目前尚缺乏統一的診斷標准，以下診斷要點供臨床醫師參考。
1.存在睡眠障礙的病史及臨床表現。
2.完善相關輔助檢查：（1）血或腦脊液自身抗體檢測；（2）睡眠相關量表、PSG、V-PSG、MSLT、腦脊液Hcrt-1、基因檢測、磁共振成像、腦電圖、神經電生理等檢查；（3）血清腫瘤標志物、全身相關腫瘤及其他自身免疫性疾病的篩查；（4）必要時病理活組織檢查。
3.明確睡眠障礙為特發性或繼發性，若為後者，應注意尋找原發病。
4.免疫治療對睡眠障礙有改善作用。
5.睡眠障礙符合2014年國際睡眠疾病分類第三版中相應的診斷標准［11］。
6.排除其他可能導致睡眠障礙的非自身免疫性疾病。
五、免疫相關性睡眠障礙的治療
關於免疫相關性睡眠障礙的治療，目前尚無標准化方案，治療手段主要包括免疫治療、非免疫治療藥物治療及其他治療。
1. 免疫治療：包括一線和二線治療。一線治療包括糖皮質激素、免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附治療；若一線藥物治療無效或效果不明顯，可考慮二線治療，包括：硫唑嘌呤、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、甲氨蝶呤等免疫抑制劑，MS還可考慮乾擾素、醋酸格拉替雷、特立氟胺、那他珠單抗等疾病修飾治療［1, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 19］。
其中，免疫治療睡眠障礙效果較好的疾病有：MS、NMOSD、GBS、抗NMDAR腦炎等［1, 6, 7, 9, 12］；其餘疾病免疫治療效果尚未完全確定［1, 4, 8, 10, 13, 18］。盡管部分疾病免疫治療效果不確定，但對新診斷的病例予以免疫治療仍可能有潛在的獲益［1］。
2. 非免疫治療藥物：促醒劑（安非他命、莫達非尼、呱醋甲酯、羥丁酸鈉、索非那非、Pitolisant等）、鎮靜/催眠劑、Hcrt替代物/拮抗劑/激動劑、抗焦慮/抑鬱藥物、多巴胺受體激動劑、鐵劑、抗癲癇藥、鋰劑等［1, 4, 5, 15］。
3. 其他治療：認知行為療法、睡眠生理衛生技術、生活方式改變、腫瘤切除、放射治療、化學治療、呼吸機輔助通氣、口腔矯治、Hcrt細胞移植、基因治療等［1, 5, 15, 19］。
六、小結和展望
雖然現階段免疫相關性睡眠障礙已逐漸被人們所關注和認識，但仍存在不少懸而未解的問題。未來研究方向包括：（1）重視自身免疫相關抗體篩查、Hcrt-1測定及睡眠監測技術等的應用，及早確立標准化和規範化的疾病範疇、診斷流程及診斷標准，以利於精確診斷；（2）實施科學的臨床及基礎研究進一步闡明睡眠障礙的免疫學機制和致病機制；（3）針對目前療效不佳的免疫相關性睡眠障礙探尋新的治療方法。臨床醫師如能早期識別、診斷和乾預，將有利於該類疾病的有效治療。
