MedSci梅斯 本期為大家整理了關於癌症轉移機制的最新研究進展,幫助大家瞭解導致癌症轉移的罪魁禍首。 【1】iScience:新的細胞生長補償途徑可以幫助更好地治療轉移性癌症 DOI: 10.1016/j.isci.2019.06.029 雖然研究人員對原發癌細胞的生長有一個基本的瞭解,但對癌症擴散的致命過程轉移卻知之甚少。 加州大學洛杉磯分校(UCLA)牙科學院院長、牙周病教授Paul Krebsbach博士領導的一個研究小組發現,去年發現的mEAK-7基因可能在癌症轉移中發揮重要作用,至少在肺癌中是如此。 這項研究發表在《iScience》雜誌上。 在早期人類細胞基因發現的基礎上,研究小組利用幾個資料庫的腫瘤細胞遺傳資訊以及癌症患者的組織樣本,比較了正常細胞和癌細胞中mEAK-7的表達水平。 圖片來源:NIH 透過對非小細胞肺癌的研究,研究人員發現mEAK-7在轉移性非小細胞肺癌中高表達,而mEAK-7對細胞增殖和遷移非常重要。 研究人員還發現,當mEAK-7與一種名為DNA-PKcs的大分子結合時(DNA-PKcs有助於調節DNA修復和控制或增強癌症生長),就創造了另一種mTOR訊號通路,用於癌細胞的生長和增殖。 在正常細胞中,有兩種被廣泛研究的途徑是由一種叫做mTOR的基因控制的,這種基因調控正常細胞的生長、增殖和存活。 研究人員還研究了癌症幹細胞中的這些訊號分子,他們發現,癌細胞中的"第三"mTOR複合物由mTOR、mEAK-7和DNA-PKcs組成。 【2】Nat Commun:科學家發現促進卵巢癌轉移的罪魁禍首-"Ran蛋白" DOI:10.1038/s41467-019-10570-w 你知道嗎?90%的癌症患者都死於癌細胞的遠端轉移,癌症的遠端轉移,即癌細胞擁有在機體中移動的能力,並能入侵到患者機體的其它健康組織中,近日,一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中,來自蒙特婁大學的科學家們透過研究闡明瞭名為Ran的蛋白質在卵巢癌細胞移動過程中所扮演的關鍵角色,如果沒有Ran蛋白的幫助,癌細胞或許無法從癌變位點進行擴散。 Ran是一種穿梭蛋白,其主要會支援細胞內部和細胞核之間物質的運輸,如今研究者發現該蛋白也參與了癌症的發生和癌細胞的生存;在卵巢癌細胞中,研究人員發現,Ran擔保或許是RhoA蛋白進入細胞膜的"計程車",而RhoA在細胞遷移過程中非常重要。 研究者Mes-Masson教授說道,在正常細胞中,RhoA能夠直接進入細胞膜,但在卵巢癌細胞中卻並不行,但其必須在Ran蛋白的幫助下才能夠到達細胞膜,而這或許需要一段旅程。 研究者表示,在抑制Ran活性的癌細胞中,RhoA能夠被分解,如果沒有RhoA的話,癌細胞或許就會失去運動、遷移並且入侵健康組織的能力。 圖片來源:Euridice Carmona, CRCHUM 如今研究人員能夠解釋為何Ran對於癌細胞那麼重要了,在很多癌症中,Ran蛋白的高表達通常與患者預後較差直接相關;研究者Provencher表示,此前我們透過研究發現,Ran是一個很好的治療靶點,而本文研究結果或能幫助我們理解何時以及哪些癌症患者能因這種療法而獲益,健康細胞不需要Ran就能夠移動,因此研究者在靶向作用癌細胞時並不會影響健康細胞,基於本文研究結果,抑制Ran或許就有望治療其它型別的癌症。 如今,研究人員已經開發出了能夠抑制Ran的小型分子,目前他們正在臨床前模型中進行試驗,研究者表示,這些小分子能夠有效減緩或消除癌症發生,他們希望未來有一天能夠開發出新型藥物在臨床中治療卵巢癌患者。 在近乎三十年的時間裡,研究者Provencher及其同事利用來自卵巢癌患者的樣本開發出了最大的卵巢癌生物樣本庫,其能夠幫助分析來自腫瘤組織的細胞系的特性,這些細胞系能幫助全球卵巢癌研究人員從事相關研究。 【3】背靠背兩篇Cell揭示肺癌轉移新機制 DOI: 10.1016/j.cell.2019.06.005 DOI: 10.1016/j.cell.2019.06.003 瑞典和美國的研究人員在兩項獨立研究中報告說,肺癌細胞透過啟用一種名為BACH1的蛋白質增加糖的攝取和使用,利用內源性或飲食中的抗氧化劑在體內擴散。 這些發表在著名科學雜誌《Cell》上的研究為新的肺癌治療策略鋪平了道路。 當癌細胞減少氧化應激時,這個過程就開始了。 氧化應激可以透過兩種方式之一發生:癌細胞可以從飲食中獲得抗氧化劑,如維生素A、C或E,或者合成它們自己的抗氧化劑。 在大約三分之一的肺癌病例中,腫瘤細胞具有與NRF2和KEAP1基因相關的特殊突變,這些突變使它們能夠開始產生自己的抗氧化劑。 當氧化應激消退時,新發現的基本過程就發生了: BACH1蛋白穩定下來,並在癌細胞中積累。 這種蛋白質在癌細胞中按下幾個啟動按鈕,從而刺激癌細胞的轉移機制,包括一個命令癌細胞將葡萄糖代謝為細胞燃料和乳酸,並從血液中儲存葡萄糖的機制。 葡萄糖的使用速率越高,癌細胞擴散的能力就越強。 圖片來源:Cell Bergo教授和他的瑞典同事先前已經證明,抗氧化劑,如膳食補充劑中的維生素E,可以加速腫瘤的生長。 當2014年首次有研究表明這一點時,他們引起了媒體的廣泛關注,並引發了激烈的爭論,因為人們普遍認為抗氧化劑補充劑對治療癌症有好處。 研究人員現在所做的是解釋抗氧化劑是如何加速疾病的程序的。 "這是我們取得的最令人興奮的發現之一,"哥德堡大學(University of Gothenburg)臨床科學系助理教授、共同通訊作者Volkan Sayin表示。 "我們的研究結果也為所謂的Warburg效應如何被啟用提供了一個新的解釋。 Warburg效應描述了癌細胞在正常有氧條件下如何吸收糖並將其轉化為能量和乳酸。 由於這是癌症最著名的特徵之一,我們的研究結果為腫瘤學之謎提供了一個至關重要的新發現。 "瑞典的研究是在卡羅林斯卡學院和哥德堡大學進行的,而美國的研究是在紐約大學進行的。 這項研究和預覽評論發表在《Cell》雜誌上。 【4】Nat Commun:科學家在分子水平上揭示癌症轉移的新型分子機制 DOI:10.1038/s41467-019-10729-5 近日,一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中,來自耶魯大學的科學家們透過研究在分子水平上揭示了機體癌症轉移的分子機制,同時研究者開發出了一種新型工具來檢測特定癌症患者機體中引發疾病的誘導子,相關研究結果有望幫助科學家們開發治療癌症的新型療法。 本文中,研究者則發現,上皮間質轉化過程是由細胞外基質結構的簡單改變所引發的,細胞外基質扮演著細胞支架的功能,細胞基質纖維的排列或會誘發上皮間質轉化過程。 研究者Andre Levchenko博士說道,在某些癌症中,在細胞離開腫瘤開始發生擴散之前,環境中就存在這種改變,當基質中的纖維開始排列時,其就會創造細胞運動的軌跡,我們在文章中揭示了這種複雜分子網路被控制的分子機制。 文章中,研究者設計了一種能夠模擬細胞環境的方法,同時他們在分子水平上深入分析了上皮間質轉化過程,發現了兩種單獨的反饋機制,也就是說,兩個或兩個以上的分子相互抑制或啟用作用,其中一種是將YAP蛋白與基因調節子WT1相聯絡,其會誘發細胞彼此分離,而另外一種則將YAP蛋白與TRIO蛋白相聯絡,其會誘發細胞開始運動,甚至增加細胞的運動速度。 當將實驗分析和臨床資料相結合後,研究者在腎癌患者中證實了這種機制處於活性狀態;Levchenko說道,相關資訊或能用來開發新型預測性技術以及新型的癌症個體化臨床干預手段。 本文研究結果有望幫助研究者利用特殊藥物來靶向作用關鍵分子進而治療癌症,後期研究人員將會繼續深入研究癌症轉移的分子機制,為治療更多癌症開發新型療法。 【5】Nature:我國科學家揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌轉移 DOI:10.1038/s41586-019-1340-y. -尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-glucose, UDP-葡萄糖)是糖醛酸途徑(uronic acid pathway)中的一種代謝中間物。 在一項新的研究中,來自中國科學院生物化學與細胞生物學研究所、中國科學院大連化學物理研究所、中國科學院上海藥物研究所、溫州醫科大學附屬第一醫院、復旦大學和廣州大學的研究人員報導了UDP-葡萄糖的一種新功能:它透過加快SNAI1 mRNA降解來抑制肺癌轉移。 圖片來源:Nature 代謝失調是癌症的標誌。 癌基因和腫瘤抑制基因發生的突變導致影響腫瘤細胞代謝的多種細胞內訊號通路發生變化。 這種獨特的生化微環境進一步影響腫瘤細胞的代謝表型,從而影響腫瘤進展、對治療的反應和患者治療結果。 這項新的研究揭示了UDP-葡萄糖在抑制腫瘤轉移中的獨特功能,提出了代謝物調節的蛋白功能的新模型,並建立了代謝與RNA穩定性之間的新關聯性。 具體而言,這些研究人員證實在表皮生長因子受體(EGFR)受到啟用後,尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶(UGDH)在473位點的酪氨酸(Y)上發生磷酸化。 UGDH是糖醛酸途徑中的限速酶。 它催化UDP-葡萄糖產生UDP-葡萄糖醛酸並參與糖胺聚糖的生物合成。 磷酸化的UGDH與HuR結合並將UDP-葡萄糖轉化為UDP-葡糖醛酸,這會減弱UDP-葡萄糖介導的對HuR與SNAI1 mRNA結合的抑制,從而增強SNAI1 mRNA穩定性。 增加的Snail(由SNAI1編碼)表達接著啟動腫瘤細胞的上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT),因而促進腫瘤細胞遷移和肺癌轉移。 此外,這些研究人員發現,較低的UDP-葡萄糖水平與肺癌的轉移和復發密切相關。 他們觀察到轉移性腫瘤中的UDP-葡萄糖水平遠低於原發性腫瘤。 遠處轉移患者的UDP-葡萄糖水平遠低於無遠處轉移的患者,而且腫瘤組織中UGDH Y473磷酸化水平高的患者轉移率較高,預後較差。 【6】Nat Genet:震驚!大多數轉移性結直腸癌在可以確診前就已經發生轉移! DOI: 10.1038/s41588-019-0423-x 史丹福大學醫學院(Stanford University School of Medicine)的研究人員對近3000名患者進行了一項研究,研究結果於近日在《Nature Genetics》雜誌上,該研究顯示,多達80%的移性結直腸癌在原始腫瘤超過罌粟籽大小之前可能已經擴散到身體的遠端。 "這一發現相當令人驚訝,"史丹福大學醫學和遺傳學助理教授Christina Curtis博士說。 "在本研究分析的大多數轉移性結直腸癌患者中,癌細胞已經擴散並開始生長,遠早於原發性腫瘤的臨床檢測。 這表明轉移能力是在癌症誕生後很早就獲得的。 這違背了普遍的假設,即轉移發生在晚期原發性腫瘤中,並對患者分層、治療靶向和早期發現有影響。 研究人員和臨床醫生認為,癌症透過逐漸積累分子變化獲得轉移的能力。 這種想法認為,這些變化賦予了特定的特徵,最終使癌細胞能夠逃離周圍的組織,進入血液,並在新的地方定居。 在這種情況下,如果發生轉移的話,將是原發性癌症進化的一個相對較晚的事件。 透過對腫瘤活檢的研究,研究人員將23例原發性腫瘤的基因突變模式與肝或腦轉移模式進行比較。 他們尋找從同一個人身上獲得的原發性和轉移性癌症的異同。 然後,他們利用這些模式創造出一種每個病人癌症的進化樹--類似於生物學家用來追蹤一個動物物種從一個祖先進化而來的進化樹。 研究人員拼接在一起形成的進化樹表明21例患者中有17名患者的轉移灶開始只有一個細胞或一小群遺傳學相似的細胞,這些細胞來自於腫瘤發展的早期。 為了進一步確定轉移發生的時間,Curtis和她的團隊開發了一個電腦程式和統計方法來測量轉移性傳播的時間相對於單個患者的原發腫瘤的大小。 他們的分析為人類結腸癌早期轉移性傳播提供了第一個定量證據--幾乎在他們檢查的所有病例中都觀察到了這種模式。 然而,Curtis指出並不是所有的結直腸癌都會轉移,理解阻止癌細胞擴散到其他器官的細胞過程也很重要。 【7】Cancer Res:乳腺癌為什麼轉移?可能是腸道微生物在作怪! DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3464 維吉尼亞大學癌症中心的一項新研究表明,不健康的、發炎的腸道會使乳腺癌變得更具侵襲性,並更快地擴散到身體的其他部位。 維吉尼亞大學微生物、免疫學和癌症生物學部門的Melanie Rutkowski博士發現,破壞小鼠體內的微生物群會導致激素受體陽性的乳腺癌變得更具侵略性。 改變微生物群,即生活在腸道和其他地方的微生物群,對人體產生了巨大的影響,促使了癌症擴散。 圖片來源: Levchenko lab Rutkowski使用強力抗生素破壞小鼠的天然腸道細菌,但她強調,抗生素並不危險,乳腺癌患者或任何需要抗生素治療感染的人都不應避免使用抗生素。 畢竟,老鼠不是人,需要做更多的研究來確定長期使用抗生素與癌症結果之間是否存在關聯。 在這項研究中,抗生素只是達到目的的一種手段,一種為微生物群創造長期失衡的簡單方法,類似於個人可能經歷的長期不健康微生物群。 這種效果遠比一個人正常使用抗生素,甚至多次使用抗生素的效果要嚴重得多。 在一定程度上得益於Rutkowski的研究,醫生們最終可能能夠操縱微生物群,使乳腺癌患者受益。 但Rutkowski說,目前的關鍵資訊是健康微生物群的重要性。 越來越多的證據表明,健康的微生物群對身體健康的許多方面都至關重要。 Rutkowski是一名癌症研究人員,而不是醫生。 她指出,促進健康微生物群的一些做法是人們普遍接受的。 她說:"健康的飲食、高纖維、鍛鍊、睡眠--所有這些都有助於身體健康。 如果你做了所有這些,理論上,你應該有一個健康的微生物群。 我們認為,這與乳腺癌的長期有利結果密切相關。 "相關研究成果發表在《Cancer Research》雜誌上。 【8】PLOS ONE:揭示攝護腺癌發生骨轉移的機制及過程 DOI:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0216934 攝護腺癌在擴散到骨骼後往往會變得致命,而這種致命特徵背後的過程,可能會作為骨靶向放射治療的目標,以及潛在的新療法,轉而對抗攝護腺癌。 杜克癌症研究所(Duke Cancer Institute)的研究人員在近日發表於《PLOS ONE》雜誌上的一項研究中,描述了攝護腺癌細胞如何發展出模仿成骨細胞的能力,使其能夠在骨微環境中增殖。 用放射性同位素鐳233攻擊這些細胞,這種放射性同位素選擇性地攻擊骨轉移中的細胞,已經被證明可以延長患者的生命。 但是,我們需要更好地瞭解鐳在骨頭裡是如何工作的。 這種模擬過程的成像可能導致更有效地使用鐳233,並開發新的治療方法來治療或防止攝護腺癌向骨擴散。 Armstrong和他的同事們招募了一個由20名有症狀的骨轉移性攝護腺癌患者組成的小研究小組。 當分析來自研究參與者的迴圈腫瘤細胞時,他們發現骨形成酶似乎普遍表達,並且在這些攝護腺癌細胞中骨形成通路的基因改變也很常見。 他們在另一項涉及40多名攝護腺癌和骨轉移患者的多中心試驗中證實了這些新的基因發現。 在使用鐳-223治療後,研究人員發現放射性同位素集中在骨轉移灶中,但腫瘤細胞仍在迴圈,癌症在治療後6個月內進展。 研究人員在這些腫瘤細胞中發現了一系列複雜的基因變化,這些變化可能使它們能夠持續存在,並隨著時間的推移產生對輻射的抵抗力。 【9】eLife:攝護腺癌標誌物PSA會啟用血管和淋巴管生成因子,促進癌症轉移 DOI: 10.7554/eLife.44478 一項新的研究表明,攝護腺特異性抗原(PSA)是一種攝護腺癌標誌物,是啟用血管內皮細胞和淋巴管生成生長因子的催化劑之一,而這些因子有助於癌症的擴散。 赫爾辛基大學(University of Helsinki)的Docent Michael Jeltsch領導的研究小組與合作伙伴一起,發現了啟用血管內皮和淋巴管生成生長因子VEGF-C和VEGF-D的新機制。 這些生長因子不僅在胎兒發育中起著重要作用,而且在癌症的傳播和轉移灶的形成中也起著重要作用。 圖片來源:http://cn.bing.com 大多數由癌症引起的死亡,包括攝護腺癌,都是轉移導致。 瞭解導致轉移的一系列事件以及相關的關鍵因素對於找到抑制或阻止這一程序的方法是必要的。 研究人員發現了兩種新的蛋白水解酶(蛋白酶),可以同時啟用生長因子VEGF-C和VEGF-D。 其中一種酶是攝護腺特異性抗原(PSA),也被用作攝護腺癌的標誌物。 除了攝護腺,VEGF-C和PSA也存在於精液中,因此它們可能對生殖產生影響,尤其是對生育能力有影響。 研究人員還發現,組織蛋白酶D能夠啟用VEGF-C和VEGF-D。 研究人員以前已經知道組織蛋白酶D與轉移的形成有關,但對其作用機制缺乏詳細的瞭解。 【10】Nature:重磅!科學家成功解析出轉移性乳腺癌的基因組特性! DOI:10.1038/s41586-019-1056-z 近日,一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中,來自巴塞爾大學等機構的科學家們透過研究成功描述了轉移性乳腺癌的基因組特徵,相關研究結果或為闡明乳腺癌轉移的分子機制及開發新型轉移性乳腺癌療法提供新的思路和研究基礎。 研究人員透過研究分析了617份轉移性乳腺癌樣本中的體細胞改變圖譜,研究者指出,當與來自癌症基因組圖譜中的早期乳腺癌樣本進行對比後,他們發現,9個驅動基因在表達激素受體但HER2水平並不高的轉移性乳腺癌中會頻繁發生突變,這些驅動基因包括TP53, ESR1, GATA3, KMT2C, NCOR1, AKT1, NF1, RIC8A和RB1。 此外,研究人員還在HR+/HER2-轉移性乳腺癌中觀察到了18個擴增子活動較為頻繁,這些癌症中S2、S3、S10、S13和S17的突變特性發生了明顯增加,在富含基因突變的HR+/HER2-的轉移性乳腺癌中,TP53、RB1和NF1突變以及S10、S13和S17與患者預後不良直接相關。 相比早期陰性乳腺癌而言,轉移性陰性乳腺癌表現出了與DNA修復同源重組相關的基因出現體細胞雙功能突變頻率增加的狀況(7% vs 2%)。 研究者表示,相比早期乳腺癌而言,轉移性乳腺癌表現出了突變負擔和克隆多樣性的增加,因此轉移性乳腺癌的基因組圖譜往往富含臨床相關的基因組改變,而且相比早期乳腺癌也更為複雜一些,鑑別出與較差預後相關的基因組改變或能幫助研究人員對乳腺癌患者進行篩選從而在臨床中更加有針對性地進行治療。 《癌症為什麼發生致命轉移?多篇重磅研究揭示幕後黑手!》完,請繼續朗讀精采文章。 喜歡 科學報 cn-n.net,請記得按讚、收藏及分享。
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癌症為什麼發生致命轉移?多篇重磅研究揭示幕後黑手!
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