川陳皮素來源於芸香科川橘 Citrus nobilis Lour.果皮,酸橙 C.aurantium L.果皮,柑橘 C.reticulata Blanco 葉,莖.別名:川皮亭、蜜橘黃素 2019年Nature Communications刊登了一項題為“Nobiletin fortifies mitochondrial respiration in skeletal muscle to promote healthy aging against metabolic challenge”的研究。 該研究來自美國德克薩斯大學的Zheng Chen教授的研究團隊,他們致力於發現調控晝夜節律的小分子化合物以及探究其作用機制。 川陳皮素(Nobiletin,NOB)是一種視黃酸相關孤核受體(retinoid acid receptor-related orphan receptor,ROR)的啟用劑,該團隊前期鑑定出川陳皮素,它可以改善機體晝夜節律振盪與維持代謝穩態(CellMetab,2016)。 但是維持晝夜節律穩定是否有利於延緩機體衰老尚不清楚。 該研究探究了NOB對小鼠骨骼肌生物能量學與代謝變化的調控作用,發現NOB-ROR軸能夠改善線粒體呼吸複合物的活性與功能,從而延緩骨骼肌衰老。 這一發現為我們提供了一種透過調控生物鐘與代謝水平從而延緩衰老的藥物治療策略。 圖3 川陳皮素結構簡式 首先,研究人員探究了NOB對於機體衰老與晝夜節律的影響。 NOB干預正常飲食的老年小鼠20周後,研究者發現NOB可以延長小鼠的平均壽命,並且能夠延長其平均睡眠時間(圖4)。 除此之外,NOB還表現出維持機體葡萄糖穩態,提高能量消耗量,以及改善晝夜節律的生物效應。 以往報道顯示NOB可以顯著改善營養過剩的年輕小鼠的機體代謝狀況(Nutr.Metab,2015),於是研究人員探究了NOB對高脂飲食小鼠的能量穩態(energy homeostasis)的影響。 意想不到的是,NOB能夠在不改變卡路里攝入量(calorie intake)的情況下,減輕小鼠體重以及降低總脂肪重量(圖5)。 (豈不是有了NOB,可以肆無忌憚地吃吃吃,然後還能瘦瘦瘦!) 圖4 NOB可以延長小鼠生存期及平均睡眠時間 圖5 NOB可以不改變小鼠攝食量而降低其體重與總脂肪重量 那麼,NOB改善代謝狀況的出色表現究竟是由什麼機制介導的呢?有研究表明NOB可以有效地改善小鼠肌肉的衰老表徵,而內源性生物鐘是機體代謝與衰老的基本調節機制,因此研究人員將這兩者聯絡起來,推測NOB可能是透過增強骨骼肌的晝夜節律及功能,從而維持老年小鼠的健康代謝狀況。 研究者們先是透過甘油三酯水平與油紅O染色檢測骨骼肌的脂質水平以探究老年小鼠骨骼肌的脂質代謝變化,結果表明NOB可以逆轉高脂飲食引起的脂質過度累積。 而脂質的大量堆積則會引發脂毒性、能量穩態活動沉默以及胰島素抵抗等。 隨後研究人員在NOB干預的小鼠骨骼肌中檢測了晝夜節律基因的表達變化,發現ROR下游基因Bmal1,Npas2,Dec1均發生明顯上調(圖6)。 同時研究者也觀察到RORα與RORγ蛋白水平得到提高。 這些結果印證了NOB-ROR主要是透過調控骨骼肌中Bmal1,Npas2,Dec1三種晝夜節律基因的表達而改善機體衰老狀態。 圖6 Bmal1、Npas2與Dec1基因的表達上調 注:ZT6(Zeitgeber Time 6),ZT18(Zeitgeber Time 18)表示樣品取材的兩個時間點 接下來,研究人員對骨骼肌進行了轉錄組測序。 通路分析顯示NOB能夠顯著調控線粒體功能,即NOB可以持續誘導編碼線粒體呼吸複合物(mitochondrial respiratory chain complex,MRC)I-V基因的表達,其中對39%的MRC基因的誘導度可達到甚至高於50%。 研究人員同時將RNA-seq結果與染色質免疫沉澱測序研究進行關聯分析(Science,2012;PLoS Genet,2014),鑑定發現NOB能夠透過結合的Clock / Bmal1啟動子的E-box元件,以及Ror與Rev-Erb啟動子的RORE元件,從而調控晝夜節律基因的表達。 隨後研究者們把目光聚焦於線粒體。 作者透過胞外通量分析測定了線粒體的生物能量學變化,發現NOB可以增強小鼠骨骼肌內線粒體的呼吸能力,如ATP相關耗氧速率回升,這暗示著線粒體內ATP合成能力得到了改善(圖7)。 以往研究表明線粒體呼吸除了產生ATP,也會生成活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)。 而ROS就不像ATP那樣友好了,它的過度積累會在衰老過程中損害我們的細胞。 因此,研究人員測定了線粒體內抗氧化酶的mRNA表達水平,包括谷胱甘肽過氧化物酶1和硫氧還蛋白2,二者分別由RORγ的靶標基因Gpx1(Glutathione peroxidase 1)、Txn2(Thioredoxin 2)編碼。 研究者發現經NOB干預後,取材時間點ZT6處的谷胱甘肽過氧化物酶1和硫氧還蛋白2的mRNA均恢復至生理水平(圖8)。 令人振奮的是,NOB既可以抑制氧化應激,又能維持ATP生成量(簡直太優秀了)。 圖7 經20周NOB干預的小鼠肌組織線粒體內ATP相關耗氧速率 圖8 qPCR結果顯示NOB增強含有RORE的抗氧化基因的表達 最後,研究人員探究了NOB對於骨骼肌代謝穩態的影響。 偏最小二乘法判別分析(Partialleast-squares Discriminant Analysis,PLS-DA)與變數投影重要性分析(Variable Importance in Projection,VIP)發現富馬酸與蘋果酸在三羧酸迴圈中發生明顯上調,而他們的前體琥珀酸卻發生下調(圖9)。 於是研究者認為線粒體呼吸複合體Ⅱ(三羧酸迴圈與電子傳遞鏈的交聯點)也是NOB的一個關鍵調控靶點,而後透過酶聯免疫法證明了NOB可以顯著增強線粒體呼吸複合體Ⅱ的活性。 但是,NOB只能輕微地改變細胞內葡萄糖的水平(圖10A),研究者認為還存在著其他糖酵解中間物靶標。 電子傳遞鏈中的遞氫體NADH是線粒體呼吸底物,以及NADH的氧化態NAD+是糖酵解的底物,也是衰老過程中重要的能量表徵。 進一步實驗表明了NOB可以上調NAD+/NADH的比率(圖10 B),同線粒體呼吸能力得以改善的結果是相一致的。 圖9 糖酵解與三羧酸迴圈通路分析 圖10 NOB提高骨骼肌細胞內葡萄糖水平與NAD+/NADH比率 綜上所述,研究者闡明瞭晝夜節律靶向性藥物NOB延緩衰老的機制,即NOB-ROR軸透過上調骨骼肌內晝夜節律相關基因,以及調控線粒體呼吸複合物的基因表達而最佳化線粒體呼吸作用。 該研究發現了一種可延緩機體衰老的新穎小分子藥物,以及揭示了生物節律參與衰老調控的新型分子機制,為延緩人類衰老提供了新的視角。 參考文獻: He, B. et al. The small moleculenobiletin targets the molecular oscillator to enhance circadian rhythms andprotect against metabolic syndrome. Cell Metab. 23, 610–621 (2016). . Nohara, K. et al. Ammonia-loweringactivities and carbamoyl phosphate synthetase 1 (Cps1) induction mechanism of anatural flavonoid. Nutr. Metab. (Lond.) 12, 23 (2015). Koike, N. et al. Tranionalarchitecture and chromatin landscape of the core circadian clock in mammals.Science 338, 349–354 (2012). Takeda, Y. et al. Retinoicacid-related orphan receptor gamma (RORgamma):a novel participant in thediurnal regulation of hepatic gluconeogenesis and insulin sensitivity. PLoSGenet. 10, e1004331 (2014). 《橘皮所含的川陳皮素具有延緩衰老藥作用》完,請繼續朗讀精采文章。 喜歡 科學報 cn-n.net,請記得按讚、收藏及分享。
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橘皮所含的川陳皮素具有延緩衰老藥作用
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