斯坦福科學家首次用人體資料證實,80%的轉移性腸癌在不到芝麻粒大的時候,就轉移到肝或大腦了 根據現行的癌症分期方法,癌症可以籠統地被分為早期、中期和晚期。 這個分類方法不僅很好的慨括了癌症的特點,而且還通俗易懂地向大眾傳遞了癌症的嚴重程度。 如果被確診的癌症是早期,腫瘤挺老實的待在原地,患者和家屬都會長吁一口氣,心裡默唸“幸好發現的早”;如果確診時是晚期,那就是癌症已經擴散轉移了,醫生一般會選擇先和家屬談。 相比之下,由斯坦福大學醫學院的醫學和遺傳學助理教授Christina Curtis聯合其他4所研究機構,於近日發表在著名期刊《自然·遺傳學》上的研究,就有些讓人不安了。 Christina Curtis本尊 (http://med.stanford.edu,Paul Sakuma攝) 他們分析了近3000名患者的基因資料,透過三維計算機模擬分析,發現高達80%的轉移性結直腸癌,可能在原始腫瘤長到罌粟種子大小(約0.01立方厘米,100萬個癌細胞,比芝麻粒還小)之前,就擴散到體內的其他地方了。 而這個大小,目前在臨床上是檢測不到的。 來自中國的三位青年才俊Hu Zheng,Ding Jie和Ma Zhicheng是論文的前三位作者。 “這一發現非常令人驚訝,”Christina Curtis博士說。 “這表明癌症在誕生之初就獲得了轉移能力。 顯然,我們的結論與轉移發生在癌症晚期這個流行假設相反,會對患者分期、治療和早期檢測產生一定的影響。 ” 三位中國青年才俊(左→右對應上一段的名字) 轉移是癌症導致死亡的主要原因,不過癌症轉移的時間,以及決定癌細胞轉移的關鍵分子機制在很大程度上還不清楚。 而這兩點對於癌症的臨床診斷和治療,有重要價值。 進入21世紀,我們都認為癌症是一種基因病,癌細胞的產生和轉移,是體細胞逐漸積累基因突變導致的,因此主流觀點認為,當腫瘤發展到一定程度之後,會有一部分細胞獲得轉移的能力。 然而,近年來,已經有研究人員在早期乳腺腫瘤患者體內發現擴散出去的腫瘤細胞,在早期乳腺癌和胰腺癌的小鼠模型中,研究人員也發現了播散出去的腫瘤細胞。 Christina Curtis實驗室的主頁,非常有科技感 這就讓一些研究人員對主流觀點產生了質疑。 還有一些科學家被這些新發現吸引,他們想知道,如果癌細胞能在腫瘤形成的早期就開始擴散,那麼究竟有多早呢?觸發的機制又是什麼呢? 要解答上面的問題,科學家必須同時研究原發病灶的腫瘤和轉移灶的腫瘤。 然而,同時在大量患者身上獲取兩處腫瘤組織有一定的難度,因此,目前還沒有研究能評估人類癌症的轉移時間。 因此,尋找合適且足夠的研究材料,成為這個問題的關鍵突破口。 腸癌(mskcc.org) Christina Curtis博士團隊將寶壓在了腸癌上。 腸癌發病率和死亡率都比較高,且研究的比較多,因此腸癌的驅動基因與疾病發展之間的關係也相對比較清楚。 而且腸癌的主要轉移物件肝臟,和罕見轉移物件大腦,也能透過切除獲取轉移灶腫瘤組織。 雖然目前腸癌轉移的主流模型也是腫瘤經過一系列的克隆進化之後,到晚期才轉移。 但是也有資料證明,腸癌也是“天生的壞種”,在腫瘤誕生的早期就具備了轉移的能力。 如此看來,腸癌確實是個合適的模型。 腸道(該圖片由LJNovaScotia在Pixabay上釋出) 研究人員在多個研究佇列中,找到23例存在肝轉移或者腦轉移的腸癌患者。 其中10例腦轉移患者有72份組織活檢樣本,13例肝轉移患者有46份組織活檢樣本。 研究人員給這118個組織樣本做了全外顯子基因組測序分析,以便從中發現腸癌轉移的路徑和時間。 研究人員將原發灶與轉移灶的基因突變做了個比對,發現原發灶和轉移灶的癌症驅動基因之間保持了高度的一致性。 KRAS,TP53,SMAD4等的突變在原發性和轉移性腫瘤也是一致的。 此外,這兩處的腫瘤也可能共享SNV和小插入缺失。 原發灶和轉移灶基因變異情況幾乎一樣啊 (豎虛線之間是一位患者的資料原發灶或者兩個轉移灶) 基於上面的基因變異資料,研究人員給每位患者的腫瘤發展歷程做了個進化樹,這就相當於給癌細胞做了個家譜,看看他們一代代是如何傳遞下去的。 基於這些進化樹,研究人員清晰地發現,在可以分析的21名患者中,有17名患者的轉移灶是從一小撮癌細胞,甚至是一個癌細胞發育而來,而且從整個進化樹來看,這些形成轉移灶的細胞形成於腫瘤發展的早期。 這就暗示,在腸癌誕生的初期,這些形成轉移灶的癌細胞就離家出走了。 腸癌發家史 那這個早期到底是多早呢? 或者換個更直觀的說法:癌細胞開始離家出走的時候,腫瘤有多大呢? 對於這個問題,目前這個進化樹模型是難以回答的。 不過這也難不倒在計算生物學方面受過專業訓練的Christina Curtis博士。 她帶領團隊開發了一個三維計算模型,這個模型可以模擬在不同的引數條件下腫瘤的大小,及其與疾病進展和基因變異之間的關係。 有了這個模型,他們很快就算出了21名患者癌細胞轉移時的腫瘤大小。 結果,那17名(83%)早期轉移的患者,轉移的真是非常早啊。 在腸道腫瘤體積不足0.01立方厘米,也就是不到100萬個細胞的時候,一部分癌細胞就已經離家出走了。 甚至有4名患者,在腫瘤只有1萬個細胞,體積只有0.0001立方厘米的時候,就轉移了。 。 。 這也太早了吧~ 從理論上講,體積小於0.01立方厘米的腫瘤,在臨床上是檢測不到的。 這就意味著,對於那17位患者而言,幾乎是腫瘤一誕生,就是晚期。 這些癌細胞那真是配得上“天生的壞種”這個稱呼。 轉移時腫瘤的大小,紅框內是同一患者的兩組資料 可以看到腫瘤體積為0.0001立方厘米、10000個細胞時,發生轉移的4位患者 那這些“天生的壞種”有沒有什麼特點呢? 研究人員又呼叫了MSK-Impact和GENIE研究中2751名腸癌患者的測序資料。 這2751名患者診斷結果明確,有938名患者為IV期轉移性腸癌患者,另外的1813名患者為I-III期的早期腸癌患者;此外,這些患者的基因變異資料也比較完整。 將這些資料與上面的結果相結合,研究人員有了不小的發現。 “我們發現特定的突變組合可以預測轉移,”Christina Curtis博士說。 例如,一個名為PTPRT的基因突變與經典結直腸癌驅動基因的突變相結合,幾乎只在轉移性癌症患者中出現。 腸癌的進化轉移史 之前有研究表明,PTPRT功能的喪失會增加一個名為STAT3蛋白的活性,從而增強了細胞的存活能力,因此STAT3有可能是個不錯的抗癌靶點。 此外,PTPRT的基因突變或許還可以用於指導患者的治療。 如果切下的早期腫瘤中發現這個基因變異,或許可以考慮全身輔助化療。 當然,這個還需要臨床研究去驗證。 總的來說,Christina Curtis博士團隊的這個研究表明,腸癌的轉移可以發生在腫瘤形成的初期。 現在看來,人類迫切需要一種能檢測這些難以發現惡性腫瘤的方法。 希望研究液體活檢的科學家們繼續努力。 參考資料: .Zheng Hu, Jie Ding, Zhicheng Ma, et al. 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大多數腸癌在超早期就發生腦及肝轉移了
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