朗讀伽瑪刀使用小於25Gy的邊緣劑量治療生長激素垂體腺瘤第伽瑪刀使用小於25Gy的邊緣劑量治療生長激素垂體腺瘤

《Neurosurgery》雜誌2018年8月29日線上發表臺北Fu-Yuan Pai, Ching-Jen Chen, Wen-Hsin Wang,等撰寫的臨床研究報告《低劑量伽瑪刀放射外科治療肢端肥大症Low-Dose Gamma Knife Radiosurgery for Acromegaly》（DOI:10.1093/neuros/nyy410）。 
【匹茲堡的Hideyuki Kano評論這篇文章道：
這篇文章是來自單中心的應用伽瑪刀(Elekta AB)使用< 25 Gy邊緣劑量治療肢端肥大症的回顧性研究。 本研究的目的是評估低劑量的放射外科治療肢端肥大症患者的治療有效性和闡明對視覺通路和下丘腦的放射性副作用。 其中6例患者既往曾接受過分割放射治療。 納入有放射治療史的患者可能會帶來偏倚，中位數影像隨訪期和中位內分泌隨訪期分別為65.8個月和72.8個月。 腫瘤總體控制率為98.7%。 生化指標緩解率治療後4年為20.3%，8年為49.9%，8年為76.3%。 沒有海綿竇受侵襲和較低的基線IGF-1值是顯著緩解的預測因素。 本文作者已經證明，低劑量的放射外科治療後儘管能達到合理的生化緩解率，但會有較長的生化緩解期。 因此，本研究結果顯示與標準的放射外科治療劑量相比，低劑量的放射外科治療可以提供類似的生化緩解率和新出現的激素水平減退發生率。 未來的研究將直接比較低劑量和標準劑量的放射外科治療以澄清兩種方法在有效性和安全性上均存在的差異。 】
伽瑪刀放射外科治療肢端肥大症的緩解率與使用較高的劑量有關聯，但當功能性垂體腺瘤鄰近視覺通路時，使用≥25 Gy的劑量並不總是可行的。 作者研究目的旨在評價低劑量(<25Gy)伽瑪刀治療肢端肥大症患者的有效性和安全性。 
儘管有大量的文獻報道過放射外科治療肢端肥大症的結果，分析所得出的結論受到放射外科病例選擇、放射外科治療技術、隨訪期長度和生化指標緩解標準的異質性的限制。 立體定向放射外科(SRS)治療後3 - 4年的生化指標緩解率差異很大，從17%到65%。 報告中預測緩解的積極因素包括高的輻射受照劑量，小的腫瘤體，最初的血清生長激素(GH)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平，儘管隨著輻射受照劑量的增加，生化緩解率也會相應提高，但激素水平降低和神經血管受損傷的風險的增加也會限制這樣做法的普遍適用性。 因此,最小的有效輻射劑量對激素的緩解作用仍然是有爭議的。 在本研究中，作者我們使用小於25Gy的低劑量應用伽瑪刀放射外科治療肢端肥大症患者，調查治療的有效效和安全性。 
作者對1994年6月至2016年12月，應用伽瑪刀放射外科（GKRS）治療的共96例肢端肥大症患者進行單中心的回顧性分析。 
選擇(年齡≧18歲，排除接受≧25Gy的患者）接受低劑量GKRS治療76例肢端肥大症患者作為研究物件。 患者中位數年齡42歲（範圍16-78歲），女性患者佔55.3%。 伽瑪刀治療前中位數腫瘤體積為2.8mL(範圍0.1-49.5mL)。 磁共振顯示腫瘤侵襲海綿竇和累及鞍上的比例分別為51.3%和13.2%。 既往經蝶和經額入路手術的比例分別為92.1%和5.3%。 7.9%患者接受分割外放射治療（RT）。 6例患者首選伽瑪刀放射外科治療，其中3例因年齡超過60歲且有多種合併症；3例拒絕手術。 
伽瑪刀治療前中位數IGF-1水平值、GH值和PRL值分別為891 ng/mL (範圍: 205-1463), 11.05 ng/mL (範圍: 1.13-117),和11 ng/mL (範圍: 1-334)。 GKRS治療前，出現激素水平低下的比例佔18.4%；有視力功能障礙的佔23.7%,且3.9%的患者在藥物治療視覺障礙。 6例（18.4%）伽瑪刀期間仍然使用藥物治療視覺障礙。 51.3%的患者有手術病理證實。 影像隨訪和內分泌隨訪期分別為65.8個月（範圍4.8-228.9個月）和72.8個月（範圍：6.1-235個月）。 
患者接受的中位數邊緣劑量為15.8 Gy（範圍11.9-22Gy）、中位數等劑量線為57.5%(範圍50-80%)、中位數治療體積為4.8 mL(範圍0.8-58.1mL)。 視覺通路的任何可識別部分的受照劑量是有限的為10Gy。 在GKRS治療前後所有患者都接受完整的內分泌、眼科和影像學的評估分析。 
SRS治療後的中位數影像隨訪期為65.8個月(範圍:4.8 -228.9個月)。 隨訪期長短如下:>2年(66例)，>4年(50例)，>6年(38例)，及>8年(25例)。 共有58例患者(76.3%)最近的MRI隨訪中顯示腫瘤體積縮小;17例患者(22.4%)腫瘤大小無變化;和1例患者(1.3%)出現腫瘤增大。 因此,總體腫瘤控制率為98.7%。 GKRS後 6年、8年,10年，和12年精算腫瘤控制率為100%，93.8%， 93.8%，和93.8%。 圖1為典型的放射外科治療後肢端肥大症患者的腫瘤體積和內分泌情況變化。 
在GKRS治療後前2年每6月進行臨床、內分泌及影像學評估。 生化指標緩解是指達到與年齡和性別相匹配的正常血清IGF-1水平，以及OGTT下，GH <1ng/mL，，或隨機的GH <1 ng/mL。 新出現的垂體激素水平低下是指:甲狀腺素功能低下的定義為遊離T4水平低，TSH水平正常或降低;ACTH水平降低的定義指血清皮質醇水平低，同時ACTH水平也低;促性腺激素水平低下的定義為血漿男性睪酮水平低，而性腺激素水平正常或降低；女性絕經期前出現閉經，同時血漿雌二醇水平降低。 而促性腺激素水平正常或降低；絕經後婦女的促性腺激素水平低或正常；生長激素水平降低的定義為在胰島素耐受試驗中(最高峰值GH < 5 ng/mL)出現低於正常的反應。 根據磁共振成像，腫瘤控制是指MRI診斷中垂體腺瘤體積穩定或減小。 腫瘤進展是指垂體腺瘤體積增加>10%，而腫瘤縮小是指垂體腺瘤腺瘤體積縮小>10%.
作者發現，33例(43.4%)患者達到生化指標緩解(表2）。 GKRS治療後2年、4年、6年、8年、10年和12年的精算的緩解率別為8.4%、20.3%、39.9%、49.9%、67.5%和76.3%(圖1A。 單變數分析中，海綿竇未受侵襲(HR0.0339 , P =0.005) 和GKRS前胰島素樣生長因子- 1（IGF-1)水平基線值較低(HR0.998 ,P =0 .026),GKRS前 GH水平較低（HR0.971 , P = .036），GKRS 治療期間未使用藥物治療（HR 4.595, P = .045），和手術病理證實是促催乳生長激素腺瘤（mammosomatotroph）(HR 4.054 ,P = .008)是生化指標緩解的重要預測因素。 但多變數分析，只有未侵襲海綿竇(HR 0.345 , P = .042)和GKRS前IGF-1水平較低在統計學上有顯著意義。 與海綿竇受侵襲的患者相比，海綿竇未受侵襲的患者達到生化指標緩解的時間明顯較早（P=0.005）（圖1B）。 同樣，相比GKRS治療前IGF-1水平>正常標準限值(受年齡-和性別-調節）2倍的，GKRS治療前IGF-1水平≦正常標準限值(受年齡-和性別-調節）2倍的會較早達到緩解（圖1C）。 考慮到20Gy的邊緣劑量肯定會對垂體腺瘤有效，受照邊緣劑量為18-24Gy的患者被抽出進行分析，使用18Gy作為研究戒值，使用Cox迴歸分析，在腫瘤縮小方面的作用無顯著差異（(HR = 1.971；, P = .062;）（圖1D）.圖2是病例舉例。 
所有患者在伽瑪刀治療前，未使用過藥物治療。 所以不考慮抗GH藥物導致的放射耐受性作用。 有9例患者（11.8%）接受伽瑪刀治療後2-6周後開始接受藥物治療。 研究中，沒有患者在放射外科治療後接受過培維索孟（Somavert）的治療。 但有15例患者確實在放射外科治療後接受卡麥角林（Cabergoline）(n = 3例)，生長抑素（Somatostatin）(n = 7例)，奧曲肽（Octreotide）(n = 7例)，和溴隱亭治療（n = 2例)。 其中8例在藥物治療後達到激素水平正常化。 
由於初次GKRS治療後，雖腫瘤體積與初次治療時相比已經縮小，但未能達到生化緩解，3例(3.9%)患者再次接受伽瑪刀放射外科治療(表2）。 初次和再次GKRS之間的時間間隔為91個月、42個月和98個月。 其中2例分別在再次治療後5個月和30個月後，達到生化緩解。 
伽瑪刀放射外科治療後的中位數83.6個月（範圍25.1-127.6個月），9例(11.8%)患者新出現激素水平減退。 治療後4年、8年和10年的精算激素水平減退發生率分別為3%、14%和22.2%。 最常見的是ACTH、促性腺激素和生長激素出現激素水平減退。 圖1F顯示隨時間分佈的新出現激素水平低下的具體情況。 伽瑪刀治療後2年、6年和10年，精算促性腺激素水平低下的發生率分別為0%、3%和7.2%；精算促腎上腺皮質激素水平低下的發生率分別為0%、3.8%、和15.1%；精算生長激素水平低下的發生率分別為0%、2.5%和5.6%。 腫瘤侵襲海綿竇是放射外科治療後新出現激素水平減退的預測因素，單變數分析（HR 0.145 , p=0.019）和多變數分析（HR 0.162 ,P=0.027）（表4）。 
2例(2.6%)患者初起曾達到生化指標緩解後，又出現腫瘤復發。 從生活指標緩解到出現腫瘤復發的間隔時間分別為13個月和38個月（表2）。 這2例患者伽瑪刀放射外科治療前腫瘤體積分別為3.4mL和2ml。 處方邊緣劑量分別為12Gy和20Gy。 腫瘤體積曾縮小到0.33和0.35mL。 2例患者在腫瘤復發後使用藥物治療。 
無視覺通路損傷、顱神經功能障礙、腦血管病變或放射誘發的腫瘤等併發症。 
作者認為，應用低劑量的伽瑪刀放射外科（GKRS）治療肢端肥大症可以達到合理的緩解率和新出現的激素水平低下發生率。 且這些治療預後結果同使用標準邊緣劑量伽瑪刀放射外科治療的結果類似。

《伽瑪刀使用小於25Gy的邊緣劑量治療生長激素垂體腺瘤》完，請繼續朗讀精采文章。
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