知乎每日精選▎藥明康德/報導 很多人說,新藥研發的歷史,就是我們瞭解生物學的歷史。 隨著我們對基礎生物學理解的不斷加深,諸多創新生物醫藥技術也隨之而來。 近年來興起的癌症免疫療法、CAR-T療法、基因療法、以及RNAi療法,就是最好的案例。 說到生物醫藥歷史上的突破,就不得不提Humira(adalimumab,中文名修美樂)。 自2002年首次獲批上市以來,它先後獲批治療10多種不同的適應症,為全球廣大患者帶來了福音。 此外,作為「噬菌體展示」技術帶來的第一款藥物,它在醫藥研發史上有著特殊的意義,也在2018年諾貝爾化學獎的官方通稿中得到了大篇幅的介紹。 這一切,還要從60多年前說起…… 類風溼關節炎:希望與災難的交織 2002年的最後一天,美國FDA批准Humira上市,治療類風溼關節炎。 這種疾病在全世界範圍內有超過500萬名患者。 由於自身免疫系統的異常,患者的全身多處關節會出現炎症和進行性損傷,導致關節變形。 由於疼痛,患者正常的日常活動都會出現困難。 在Humira問世前的相當長一段時間內,面對疾病對關節的侵蝕,很多風溼病專家都束手無策。 在20世紀50年代,人們一度曾看到「終止」這種疾病的希望——可的松等類固醇激素在治療這種疾病上,表現出了驚人的治療效果。 有史以來第一次,我們不僅能緩解患者的痛苦,還能阻止他們的疾病進展。 ▲可的松的立體分子結構(圖片來源:Ben Mills , via Wikimedia Commons) 可以想像,患者們對這種「神藥」趨之若鶩。 在接下來的十年裡,成千上萬的患者接受了可的松治療。 誰也沒有想到,這竟然是一場噩夢的開始。 很快,藥物的副作用就呈現了出來。 在患者中,醫護人員們觀察到了皮膚損傷、骨質疏鬆症、糖尿病、免疫防禦機制受損等嚴重的症狀。 而停用可的松後,患者的疾病又會復發,導致關節持續損傷。 糟糕的是,患者沒有其他可用的治療選擇。 十餘年後,這段不幸的歷史得到了重現。 一類名為非甾體抗炎藥(NSAID)的藥物橫空出世,被用於患者的治療。 但很快,流產、早產、腎衰竭、以及胃腸道損傷等副作用開始出現。 希望與災難的交織,很好地形容了早期對類風溼關節炎的治療狀況。 意外的發現 有意思的是,在對另一種自身免疫疾病的研究中,我們找到了治療類風溼關節炎的全新靶點。 讓我們把時針撥回到上世紀80年代初。 當時,澳大利亞的免疫學家Marc Feldmann教授正在研究一種會導致甲亢的疾病。 在這種疾病裡,一些甲狀腺細胞會過度表達一類可以啟用免疫反應的分子,而這種分子增多的背後,則是細胞因子的刺激。 基於這個觀察結果,Feldmann教授提出了一個大膽的假設,激發自身免疫疾病的,或許正是細胞因子。 ▲Marc Feldmann教授將細胞因子與免疫疾病聯絡到了一起(圖片來源:參考資料) 為了驗證這個想法,Feldmann教授決定從罹患自身免疫疾病的患者組織中,尋找是否含有過量的細胞因子。 然而在他原本研究的疾病中,很難獲取到足夠量的炎症組織。 於是,Feldmann教授決定從其他病變組織入手進行研究。 當時,在類風溼關節炎的治療中,醫生經常會切除患病組織,以緩解患者的症狀。 這提供了足夠的研究材料。 正如研究人員們所設想的那樣,在類風溼關節炎患者的關節中,出現了大量促炎性的細胞因子。 而且當細胞因子出現時,免疫調節機制是失控的。 順著這個發現,研究人員們開始尋找可能治療類風溼關節炎的方法。 動物實驗表明,IL-1是類風溼關節炎的潛在病因。 那麼,哪種細胞因子促發了IL-1的產生呢? 在患者關節中,有多種細胞因子在共同作用。 當時,大多數人並不看好靶向單一細胞因子的治療潛力。 但Feldmann教授仍然決定一試究竟。 與另一位學者Ravinder Maini教授一道,Feldmann教授往培養基中加入了抑制各種細胞因子的抗體。 和設想中一樣,大部分的抗體都沒有減少IL-1的產生。 唯一的例外是作用於TNF-α的抗體。 整整3天,它幾乎完全抑制了IL-1的產生。 進一步的研究不但證實了TNF-α對IL-1產生的影響,還發現它可以抑制其他促炎症細胞因子的產生。 一系列結果表明,僅僅阻斷TNF-α,就可以明顯緩解整個炎症反應。 ▲導致類風溼關節炎的細胞因子級聯反應(圖片來源:參考資料) 研發的瓶頸 找到靶點,研發新藥,推動上市,造福患者……在理想化的世界裡,新藥似乎就應該這麼誕生。 然而事實卻多了些曲折。 在最初的動物模型中,一切看起來還算順利。 世界各地的研究都表明,向關節炎小鼠注射TNF-α抗體後,關節腫脹和損傷都大大改善。 也就是說,這個潛在治療靶點在動物研究裡得到了驗證。 下一步,就是推進到患者體內了。 然而,來自小鼠的抗體並不適用於人體。 即便這些抗體可以結合人類的TNF-α,但由於其基因序列來源於小鼠,這些抗體在人體內會引起免疫反應,有潛在的危險副作用。 為此,我們需要一款人源化程度更高的抗體,透過基因改造,使其和人體自身的抗體更為相似,以免誘導免疫反應。 但新抗體的開發並非一日之功。 在20世紀90年代早期,一些公司已經透過基因工程,開發出了人-鼠嵌合抗體。 雖然這種嵌合抗體的非人源成分更少,但人體免疫系統仍然會產生「中和抗體」,影響治療效果。 為了治療人類患者,我們需要進一步增加抗體的人源化比例。 全人源TNF-α抗體的誕生 幸運的是,生物學從未停下發展的步伐。 隨著基因工程的發展,人類抗體可變區編碼基因的分離,以及「噬菌體展示」這兩項技術的引入,讓抗體人源化這一任務得以大大簡化。 「噬菌體展示」正是在2018年斬獲諾貝爾化學獎的技術,最早由George P. Smith教授在1985年開創。 它的原理不難理解——首先,科學家在噬菌體的外殼蛋白基因序列中引入外源基因。 隨後,這些外源基因會與噬菌體外殼蛋白共同表達,並展示在噬菌體表面。 根據需求,研究人員可以在這些噬菌體表面上篩選出具有一定特性的蛋白質。 隨後,他們將編碼這些蛋白質的相應基因再次引入噬菌體體內。 如此反覆「演化」,可以得到人們所需要的蛋白質。 ▲George P. Smith教授開創了「噬菌體展示」技術(圖片來源:參考資料) 生化學家Gregory Winter教授從中看到了全新的機會。 他敏銳地意識到,透過噬菌體展示進行抗體定向演化,將有機會開發出更好的抗體藥物。 1989年,Winter教授的重要合作伙伴,Richard A. Lerner教授帶來了一項技術,透過噬菌體展示,可以產生一個巨大的抗體組合庫。 這一重要成果發表於《科學》雜誌,引來了大量關注,也為後來的抗體工程帶來了巨大的幫助。 同年,Winter教授成立了劍橋抗體技術公司(CAT),致力於使用全新策略對TNF-α的動物抗體進行改造。 在對噬菌體展示的多個過程進行多次最佳化後,研究人員們得到了一種完全人源化的抗體。 這款被命名為D2E7的候選藥物,和當時所有部分人源化的嵌合抗體都不一樣! ▲基於噬菌體展示的人源抗體技術(圖片來源:參考資料) 這些科學家們為抗體工程所賦予的全新構想,使得人源化抗體的生產與應用成為可能。 而這些抗體大放異彩的時刻,就要到來! 加速臨床驗證 得到人源化的抗體後,人們立刻展開了多項實驗,來評估D2E7在類風溼關節炎治療上的效果與安全性。 首先,三種不同的體外細胞體系都表明,D2E7的確具有中和TNF-α的生物活性。 在類風溼關節炎的小鼠模型中,對照組的小鼠出現了嚴重的關節炎,伴有軟骨破壞和骨質侵蝕。 而在D2E7的治療下,實驗組的小鼠,各種關節炎症狀都消失了,且關節組織未出現病理學變化。 出色的臨床前資料,讓研究人員對這款抗體的潛力充滿期待。 隨後,它也順利進入了人體試驗階段。 在首個人體試驗中,D2E7表現出了非常令人鼓舞的治療資料——在三個最高治療劑量組中,40%-70%的患者達到了DAS和ACR 20緩解狀態(美國風溼病學會療效評估標準)。 在安慰劑對照組中,這一比例只有19%。 此外,這款療法起效快速,給藥24小時到一週內就能發揮功效,並在給藥1-2周後達到最大療效。 臨床資料同時也確認了D2E7的安全性。 在四項大型3期臨床試驗中,這款療法的效果得到了確鑿的證明。 超過2000名類風溼關節炎患者的資料顯示,在D2E7的作用下,治療組比對照組顯示出了更為顯著的改善,部分患者甚至達到了3年以上的緩解。 基於這些優秀治療結果,D2E7在2002年的最後一天獲美國FDA批准上市,治療中度至重度活動性類風溼關節炎患者。 這些患者之前對傳統的療法無反應,急需新型治療方案。 這也是全球首個獲批的全人源抗體。 以修美樂(Humira)之名,它創下了一個又一個的新紀錄。 造福更多疾病患者 獲批上市,只是這款抗體造福患者的起點。 隨著在類風溼關節炎中的成功應用,科學家們也開始探索修美樂在其他具有相似炎症機制的慢性疾病中,具有怎樣的療效。 根據公開資訊,目前修美樂在全球範圍內,已有15個適應症獲得批准,在全球超過100個國家和地區給患者帶來新型的治療方案。 2010年,修美樂於中國上市,目前已獲批治療類風溼關節炎、強直性脊柱炎、以及中重度斑塊狀銀屑病。 回溯歷史,距離Feldmann教授第一次將細胞因子與免疫疾病聯絡到一起,已經過去了近40年。 這些年裡,眾多科學家不斷推動科學進展與臨床轉化,才讓修美樂的誕生成為可能。 自上市以來,這款重磅療法迄今已治療了超過100萬名罹患免疫疾病的患者,也大大改善了類風溼關節炎患者的殘疾率。 這正是醫學轉化給人類帶來的卓越貢獻。 題圖來源:Pixabay 參考資料 The history of anti-rheumatic medicines is one of hope and disaster. Retrieved Oct 27, 2018, from Marc Feldmann and Sir Ravinder Maini discovered anti-TNF therapy as an effective treatment for rheumatoid arthritis. Retrieved Oct 27, 2018, from MarcFeldmann, et al., (2002). Discovery of TNF-αas a therapeutic target in rheumatoid arthritis: preclinical and clinical studies. Joint Bone Spine, https://doi.org/10.1016/S1297-319X(01)00335-9 Bornadata Bain, et al., (2003). Adalimumab. Nature Reviews Drug Discovery, Ole Henrik Brekke, et al., (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews Drug Discovery, Nobel Prize In Chemistry 2018: Using The Principles Of Evolution To Design Novel Chemical Molecules. Retrieved Oct 27, 2018, from https://www.forbes.com/sites/annapowers/2018/10/03/noble-prize-in-chemistry-2018-using-the-principles-of-evolution-to-design-novel-chemical-molecules/#4810697832cc Huse W D, et al., (1989). Generation of a large combinatorial library of the immunoglobulin repertoire in phage lambda. Science, Cambridge Antibody Technology: The History of the UK’s Best Biotech. Retrieved Oct 27, 2018, from Laurent S. Jespers, et al., (1994). Guiding the Selection of Human Antibodies from Phage Display Repertoires to a Single Epitope of an Antigen. Nature Biotechnology GREGORY WINTER AND RICHARD A. LERNER. Retrieved Oct 27, 2018, from William B. Coley Award. Retrieved Oct 27, 2018, from Joachim Kempeni, et al., (1999). Preliminary results of early clinical trials with the fully human anti-TNFá monoclonal antibody D2E7. Ann Rheum Dis, FDA Approves Adalimumab for Rheumatoid Arthritis. Retrieved Oct 27, 2018, from 修美樂在華獲批成為成年中重度慢性斑塊狀銀屑病臨床一線用藥. Retrieved Oct 27, 2018, from 本文來自藥明康德微信團隊,歡迎轉發到朋友圈,謝絕轉載到其他平臺;如有開設白名單需求,請在文章底部留言;如有其他合作需求,請聯絡wuxi_media@wuxiapptec.com 《Humira誕生記:諾獎技術帶來的重磅療法》完,請繼續朗讀精采文章。 喜歡 科學報 cn-n.net,請記得按讚、收藏及分享。
音調
速度
音量
語言
Humira誕生記:諾獎技術帶來的重磅療法
精確朗讀模式適合大多數瀏覽器,也相容於桌上型與行動裝置。
不過,使用Chorme瀏覽器仍存在一些問題,不建議使用Chorme瀏覽器進行精確朗讀。