生物谷CAR-T細胞療法是腫瘤界一顆冉冉升起的新星,它有望成為癌症的終極療法。 然而,目前的CAR-T療法存在著三個重要缺陷:靶向性差、適應能力有待提高、響應強度無法靈活調節。 針對這些問題,波士頓大學的華人科學家Wilson W. Wong教授帶領的團隊研發出了一種新型CAR-T細胞(SUPRA CAR-T細胞),其特點是「分離、通用、可程式設計」。 它能夠自發「升級」結合多種抗原,不需要人們對它進行重程式設計,它就能夠改變攻擊的靶點,變異的腫瘤細胞也逃不過它的法眼。 它也可以自動調節T細胞的活性,將治療的副作用降至最低。 它還能夠根據不同的細胞型別,控制細胞特異的訊號傳導。 這些特性有助於它阻止腫瘤復發、降低副作用,以及提高特異性。 SUPRA CAR-T系統的設計 這個超級CAR由兩種成分組成,一個是T細胞表面的「通用」受體,另一個是專門靶向腫瘤細胞的「介面卡」分子。 「通用」受體包括胞內訊號域和胞外亮氨酸拉鍊,腫瘤「介面卡」則包括同源亮氨酸拉鍊和單鏈抗體。 單鏈抗體與腫瘤表面的抗原結合,「介面卡」亮氨酸拉鍊再去結合通用受體的亮氨酸拉鍊,啟用通用受體。 SUPRA CAR-T細胞與以往用於治療的CAR-T細胞不同的地方在於,它能不經過「重程式設計」就對多種抗原作出反應,有效抑制腫瘤復發。 當腫瘤細胞出現靶點基因突變時,研究人員只需要向患者體內注入一批新抗體,而不必對T細胞進行重程式設計。 這大大節約了治療的費用。 圖1 常規CAR和超級CAR的比較 這個分離的CAR設計有一個特點,即,它能夠透過多種機制調節T細胞的活性,例如調節「通用」受體胞外區或「介面卡」分子亮氨酸拉鍊親和性、調節腫瘤抗原和「介面卡」親和性、改變「介面卡」分子濃度、調節「通用」受體的表達。 Wong教授團隊檢測了SUPRA CAR系統靶向多種抗原的能力。 首先,他們對人源初始CD8+ T細胞進行了程式設計,使它表達RR通用受體。 然後,他們設計了三個不同的「介面卡」,它們分別靶向三個常見的腫瘤抗原α-Her2、α-Axl和α-間皮素。 程式設計的CD8+ T細胞在體外與表達Her2、Axl和間皮素的髓系白血病細胞共培養,研究人員加入了「介面卡」分子後,T細胞殺死了相應的腫瘤細胞。 圖2 SUPRA系統藉助不同的「介面卡」分子,靶向多個抗原。 調節SUPRA CAR-T活性的競爭性「介面卡」 許多接受CAR-T細胞療法的患者都會遭遇細胞因子風暴,嚴重時可致命,因此調節CAR-T細胞活性就成為了目前科研工作中的一個重點。 Wong教授團隊使用一種競爭性的「介面卡」分子,去結合其他的「介面卡」分子,抑制T細胞表面「通用」受體的活性。 圖3 抑制超級CAR系統活性的競爭性「介面卡」 三種競爭性亮氨酸拉鍊均可結合至靶向腫瘤的「介面卡」,它們的親和性不同,所以對T細胞抑制的程度也不同。 SUPRA CAR-T系統的控制 對腫瘤的靶向治療而言,「脫靶」一直是一個亟待解決的問題。 科學家們一直使用腫瘤細胞表面的CD19 + Her-2、CD19 + CD20等分子去識別癌細胞。 最近,也出現了識別CD22和CD123的CAR。 然而,腫瘤細胞仍可透過關閉或下調這些分子的表達躲過免疫系統的攻擊。 因此,人們需要對T細胞進行重程式設計,使它能夠靶向癌細胞表面的其他抗原。 SUPRA CAR-T細胞的問世,讓人們不需要對T細胞進行基因上的改造,就能使它靶向不同的抗原。 腫瘤靶向治療的另一個侷限性在於識別單一特異性抗原,它決定了腫瘤的特徵和毒性。 目前已研發出可識別多種抗原的CAR-T細胞,這提高了CAR-T細胞療法的特異性。 然而,這些受體針對的抗原過於單一,T細胞靶向治療的風險不容忽視。 研究人員使用了Axl作為安全性標誌物,將它與Her-2「介面卡」分子相結合,使Her-2「介面卡」分子無法與通用受體反應,保護了Her2+/Axl+的細胞。 圖4 超級CAR用於細胞選擇 Axl作為安全性標誌物,能夠抑制超級CAR-T細胞活性。 新型CAR-T細胞的出現,有望提高細胞療法的靈活性、特異性和安全性。 它能夠不經過「重程式設計」的步驟,直接靶向多種抗原。 而SRPRA CAR的靈活性和功能性,又是目前所有生物分子標記的抗體中最高的。 希望這種能夠靶向多種抗原、控制T細胞活性以及控制多種細胞特異性訊號通路的SUPRA CAR系統能夠早日用於臨床治療,為廣大患者帶來福音! 2019年5月17-18日,生物谷將在上海舉辦第十屆細胞治療國際研討會,本次會議以加快中國細胞治療產品的上市為主題,邀請一線專家學者過來探討熱點議題,期待您的參與! 會議名稱:2019(第十屆)細胞治療國際研討會 會議時間:2019.05.17-2019.05.18 會議地點:上海 會議議題: 主會場:加快中國細胞治療產品的上市 - 全球細胞治療政策與分析 - 細胞治療產品監管與審批 - 細胞治療產業未來發展趨勢 - 細胞治療產品質量控制 - 圓桌討論:如何加快中國細胞治療產品的上市? 分論壇一:基因編輯與細胞治療 - 基因編輯與通用CAR-T - 非病毒載體的基因治療 - 罕見病的基因治療 - 新型基因編輯技術 - 基因及細胞治療的定價策略 - 基因及細胞治療的倫理問題 分論壇二:細胞治療臨床研究 - CAR-T治療血液腫瘤臨床進展 - CAR-T治療實體瘤進展: 如何克服TME - CAR-T聯合其他免疫治療 - 幹細胞臨床試驗進展 - 細胞治療產品的安全性與風險管理 分論壇三:細胞治療生產製造工藝 - CAR-T自動化裝置及生產工藝 - GMP級的病毒載體制備 - 細胞治療工藝中的質量源於設計 - 細胞冷鏈運輸的全流程數字化管理 - 基因及細胞治療CDMO 分論壇四:細胞治療產品註冊與申報 - 實施按「藥品」監管後的細胞治療產品註冊與申報要求 - 臨床試驗資料的完整性與合規 - 如何使用境外臨床資料 - 對細胞治療產品的工藝穩定性的考量 - CAR-T美國註冊臨床申報的藥學技術要求 分論壇五:細胞治療創新技術 - 基於γδ T細胞開發的細胞療法 - 基於巨噬細胞的CARMA技術 - 可以治療免疫疾病的CAR-Treg - 基於溶瘤病毒的細胞療法 - CAR-NK與CAR19-iNKT 註冊收費: 參會和媒體合作: 何春幸 E-mail: chunxing.he@medsci.cn Mt: 17321087523 或17321098232 贊助和大會諮詢: 湯海榮 E-mail: hairong.tang@bioon.com Mt: 13524820860 張嘉斌 E-mail: jiabin.zhang@bioon.com Mt: 13817833264 參考文獻 Cho et al., Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses, Cell (2018), https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038 閱讀原文,生物谷APP,圍觀更多精彩! 《超級CAR來了,看看它是怎麼設計的》完,請繼續朗讀精采文章。 喜歡 科學報 cn-n.net,請記得按讚、收藏及分享。
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超級CAR來了,看看它是怎麼設計的
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