2022年02月08日 09:00
【科學快訊】
根據約翰·霍普金斯大學的最新統計，全球累計新冠病例總數已接近4億，總新冠疾病死亡人數超過570萬。盡管多款新冠疫苗已經問世，但在不斷出現的新冠變種面前，我們還是需要有更多新型的控制手段，以備不時之需。
今日，頂尖學術期刊《自然》以加速預覽的形式，發表了一篇關於抗新冠藥物的最新論文。研究人員們篩選了約1.8萬種不同的藥物，找到了一些具有抗病毒活性的潛在療法，其中有一些已經得到了監管機構的批准用於新冠治療，彰顯了其篩選方法的可靠性。研究也發現了一類全新的療法，與已有的抗病毒藥物聯合使用，有望起到協同效果，更好地治療新冠疾病。這也給未來的臨床開發帶來了啟示。
在論文中，科學家們指出新冠病毒等RNA病毒使用一種叫做RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）來進行RNA的複制，而一類叫做核苷類似物的藥物，則可以干擾這一步驟，使得病毒複制RNA的過程出現終止，或是出現突變，最終抑制病毒的複制。在其它疾病領域，已有不少核苷類似物得到了批准。考慮到RdRp在不同病毒中的結構相對保守，已有的一些核苷類似物可能對新冠病毒也有抑制效力。
為了迅速找到這些潛在的藥物，科學家們使用人類呼吸道細胞，進行了小分子化合物庫的篩選。這些化合物庫包含已獲批的藥物，也包含正在進行臨床開發，或是已知具有抗病毒活性的藥物，總共有約18000種。研究人員們先用這些藥物處理人類呼吸道細胞，再用新冠病毒進行感染。48個小時後，他們再去定量評估感染的嚴重程度。
在綜合評估對新冠病毒的抑制能力，以及毒性後，研究人員們找到了122個不同的化合物分子。它們分屬於不同的類型，其中約13%均為核苷類似物。從中，研究人員們發現了remdesivir與molnupiravir，這正是已經得到全球多個監管機構批准的兩款抗新冠病毒療法，也從側面驗證了其篩選系統的可靠性。
值得一提的是，核苷類似物不僅可以通過模擬核苷來影響DNA或RNA的複制，還可以影響抑制核苷合成所需要的酶，從而抑制核苷的合成。在這項大規模篩選找到的核苷類似物中，就不乏一些具有抑制核苷合成的功能。這些分子在能夠發揮抗病毒功效的濃度下，對使用的細胞不具有毒性。此外，不同的分子也具有細胞特異性，比如一種叫做tubercidin的分子在Calu-3（本研究使用的細胞系）、Caco-2和Huh7.5細胞系中有抗病毒活性，而叫做Thioguanine和6-Mercaptopurine的分子則在Calu-3和A549-Ace2細胞系中有活性。
這個發現具有重要的啟示，因為同樣是核苷類似物，如果作用的通路不同，就可能發揮「一加一大於二」的協同效果。在本研究中，科學家們也通過篩選的方式，找到了三種分子：DHODH抑制劑BAY-2402234與Brequinar，以及UMPS抑制劑pyrazofurin。它們都能夠抑制嘧啶的生物合成，且在使用的細胞系中具有較低的毒性。此外，他們也確認這三種分子的功能只是抑制嘧啶合成，因為如果提供額外的胞嘧啶和/或尿嘧啶，這些分子就失去了抑制新冠病毒的作用。
隨後，研究人員們發現兩種DHODH抑制劑與remdesivir或是molnupiravir聯用，均能發揮「驚人的」協同效應。同樣，pyrazofurin與remdesivir或是molnupiravir聯用，也能出現協同效應。相反，如果只是將remdesivir與molnupiravir聯用，則只是效果的簡單累加，而沒有實現「一加一大於二」。
針對不同的新冠變種（alpha、beta、gamma、delta），研究人員們確認這些抗病毒療法均能起到療效。盡管背後的機制不明，但研究人員們指出，如果抑制嘧啶合成，可以更有效的抑制新冠病毒。這或許也啟發了未來的新藥開發思路，有望在臨床上帶來全新的療法。
參考資料：
<1> Schultz， D.C。， Johnson， R.M。， Ayyanathan， K。
et al。
Pyrimidine inhibitors synergize with nucleoside analogues to block SARS-CoV-2。
Nature （2022）。
https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04482-x
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