2022年02月22日 11:04
環球科學
實驗制成的混合魚。（圖片來源：Michael Rosnach， Keel Yong Lee， Sung-Jin Park， Kevin Kit Parker）
在一汪清澈的水中，一條晶瑩剔透的魚正歡快地擺動著尾巴向前遊動。它的動作看起來似乎不太協調，定睛一看，它的外表也和一般的魚不同，好像過於粗獷了些。
撰文|李詩源
審校|二七
如果在顯微鏡下看一眼，你便能揭開這條魚的「真面目」。其實這只是科學家造出來的一條魚，它的「零件」不過是一些紙板、明膠、塑料，還有你想不到的成分——人的心肌組織。這樣一部聽上去頗有科幻氣息的作品，在最近登上了《科學》（Science）雜志。
自動的液泵
我們的心髒由厚實有力的心肌包裹形成。在人的一生中，在你不經意流逝的分分秒秒中，心髒總計要跳動二三十億次，你既不需要也不能夠控制它的每一次跳動。和隨意支配的骨骼肌不同，心髒有著自動的節律性（automaticity）。
心髒這種天然、自動的液泵，引起了科學家的關注。這種泵推動血液形成循環的回路，是生命的動力之源。在自然界中，除了在生物體內，生物整體也可以被視為液泵，例如我們熟悉的魚。在某種意義上，魚遊泳時本身也是一台強有力的泵。通過協調而有力的肌肉收縮和水的反作用力，魚將儲存在體內的能量轉化為身體前進的動能，這種過程與泵的工作機制異曲同工。
在機械化的人類文明中，泵則是一種重要的動力裝置。人們為了制造具有複雜功能的機械費盡周折，複刻如生物體般精密、複雜、協調的系統更是難如登天。那麼為什麼不轉換思路，用現有的天然材料來嘗試呢？來自哈佛大學的一群科學家便受到了斑馬魚的啟發：既然都是泵，能不能利用心髒這種自動的泵，做出一條能自己遊的魚？
紙板和心肌糊出來的魚
科學家模仿斑馬魚的形態和遊動動作，設計了包含5層結構的生物混合（biohybrid）魚。魚的身體最中央是一層柔性的明膠，左右兩側各夾了一層硬紙板，就像三明治一樣。而在左右的紙板外側、靠近尾部的位置，則分別織上了一層心肌組織，由人的幹細胞分化而來。最後，為了保持平衡、調整浮力和減小阻力，魚的背側橫插了一片塑料的浮鰭，類似機翼。
混合魚結構示意。從左到右分別為肌肉、紙板、明膠、紙板和肌肉，背側還插入了一片塑料鰭。（圖片來源：Michael Rosnach， Keel Yong Lee， Sung-Jin Park， Kevin Kit Parker）
最終，每條「成品魚」體長只有14毫米，體重只有25毫克。整條魚的核心部分，則是那總重只有0.36毫克的心肌組織，包含大約73 000個活的心肌細胞。
在這裏不得不提到心肌可能存在的一大特性。此前科學家猜想，心髒內存在調控心肌收縮的反饋通路，當心肌組織被拉伸時，其中機械敏感（mechanosensitive）的離子通道蛋白被激活，從而改變組織的電生理特性、引發收縮。
除了這種反饋機制外，在設計混合魚的時候，科學家還受到了另一類動物的啟發——昆蟲。昆蟲的胸部具有兩組相互垂直的肌肉，這兩組肌肉收縮時會導致翅膀向相反的方向扇動，也就意味著它們是一組拮抗（antagonistic）肌。當其中一組肌肉收縮時，另一組肌肉被拉伸，這種刺激會反過來使之收縮，從而產生持續的交替收縮。
昆蟲肌肉異步收縮的示意。A：走向與前後體軸一致和垂直的兩組肌肉；B：肌肉拉伸可以引發一組拮抗肌交替收縮，產生持續的循環。（圖片來源：原論文補充材料）
這聽上去是不是很像心肌的特征？科學家認為，采用了類似的雙層肌肉設計的混合魚，在身體一側的肌肉收縮時，另一側的肌肉便會被拉伸、引發收縮，形成類似的閉環回路。經過實測，這種混合魚上的心肌組織可以自發收縮並形成持續的回路，讓它們能夠自己遊起來，尾巴平均每秒能左右擺動差不多2個來回。
混合魚可以自發交替收縮兩側的肌肉，有節奏地遊動。視頻為0.2倍速，每一小格的邊長為1厘米。（來源：原論文補充材料）
加上起搏器
在真實的心髒中，有一小部分位於竇房結、房室結等結構內的細胞充當了「起搏器」，可以自發產生電信號，促使心肌收縮。在實驗中，科學家也嘗試著給這些魚加上了類似的起搏結構。他們把另外一小叢心肌細胞也加到了混合魚的身體上，做成一個起搏節點——「G節點」（G-node）。
實驗發現，G節點可以成功發送起搏信號，增強其他心肌細胞的收縮。混合魚在裝載上G節點後，擺尾的頻率明顯提高，平均每秒能左右擺動接近3個來回。
最終，這些混合魚表現出了非常優秀的遊泳能力。它們當中，遊動最快的速度達到了15毫米/秒，相當於每秒前進距離超過身體的長度。相比之下，以前制造出的一些類似的生物混合體，遊動的速度只有這些魚的1/27到1/5。
自發遊動速度最快的混合魚，擺尾頻率達到3.7赫茲。視頻為1倍速，每一小格的邊長為1厘米。（來源：原論文補充材料）
這些混合魚的遊動能力，一定程度上還達到甚至超過了自然界中一些體型相當的魚。雖然像幼體斑馬魚等魚類的絕對遊動速度比混合魚快得多，但這些「天然魚」肌肉質量可占體重的80%，而混合魚的這個比值只有1.4%，肌肉少得可憐。如果按單位質量肌肉的遊動速度來比較，混合魚的速度可以超出天然魚70~150倍，頗有「四兩撥千斤」的風範。
而且，這些看似簡陋的混合魚實則非常耐久，其中維持自發遊動時間最長的堅持了108天，相當於尾巴擺動了3800萬次，而且在此期間其肌肉收縮幅度、最大遊速、肌肉收縮的協調性都基本保持不變。而在以往關於生物混合體的研究中，那些「前輩」通常只能撐過1周至1個月左右。
用光照控制魚
你可能會覺得，這些混合魚雖然看上去很厲害，但是只能自發遊動而不聽指揮，似乎也很難派上用場。其實不然，科學家已經留了後手。他們在魚左右兩側的心肌細胞中，分別插入了兩種不同的感光蛋白的DNA序列，使左右側的細胞分別可以表達出對紅光和藍光敏感的蛋白質。這些感光蛋白在接受特定波長的光照射後便會激活，將光信號轉化為細胞的電信號，促使肌肉收縮。
也就是說，如果用特定波長的紅光和藍光交替照射，混合魚的左右兩側肌肉組織便會交替收縮。這種光照的信號可以蓋過自發收縮的信號，使操作者可以從心肌組織手上接過對魚的控制權。通過這種光遺傳學（optogenetics）技術，科學家就可以精准地操控細胞的活動和行為。
在施加交替變化的紅-藍光刺激後，混合魚的肌肉收縮變得與光照變化同步。（來源：原論文補充材料）
而如果用其中一種光持續照射，混合魚的肌肉就會停止收縮，讓魚停下來；撤去光源或者碰一下混合魚（機械刺激），又可以讓魚重新動起來。
上：單色光持續照射會使混合魚停止運動，撤去光照後恢複運動；下：在單色光持續照射的情況下，施加外部機械刺激可以使魚恢複運動。（來源：原論文補充材料）
生物機械要來了？
從這項研究看來，生物和機械的混合體似乎大有可為。不過，這次科學家做出來的魚還只是非常簡陋的雛形（從它們的外形也能看出來），距離功能強大的裝置還有很遠。對於科學家來說，這項工作只不過是為開發更強大的自動化系統鋪上了又一塊奠基石。
他們同樣在乎的，還有對心肌細胞本身的生理特性和工作機制的探究。如果說生物混合魚略帶些科幻色彩，那麼研究清楚我們最重要的器官之一——心髒，進而用心肌細胞做出複雜的人工心髒，則是真切的濟世救民情懷。畢竟，有許多無助的先天心髒畸形患者在等待一顆健康的心髒，而器官移植的缺口一直有如深壑，人工心髒將會成為患者的一根救命稻草。
但要複現心髒這種複雜系統的物理特性和功能，做出一顆完好、可以跳動十億次，而且還可以自行修複細胞的人工心髒，並不是一件近在眼前的事。這項研究的通訊作者凱文·基特·帕克（Kevin Kit Parker）打趣道：「我們可以用橡皮泥做出模型心髒，但這並不意味著我們可以做出一個心髒。」盡管如此，既然心肌和「魚」的巧妙結合已經給我們帶來了驚喜，又何妨期待這個領域和孜孜不倦、腦洞大開的科學家們，繼續刷新我們的認知？
「挑戰是艱巨的。但這也正是我們為之奮鬥的目標。」帕克堅定地說道。
論文鏈接：
http://www.science.org/doi/10.1126/science.abh0474
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