2022年03月05日 10:30
環球科學
科學家在150多年前就發現了蠑螈的奇特之處：紅細胞比人類的大300倍。另一方面，蠑螈行動緩慢、憨態可掬、視力殘缺、心髒羸弱，處處體現出柔弱。這些怪異的特征很有可能源於它們巨大的基因組，其中包含的堿基對數量可達人類的數十倍。為什麼蠑螈可以拖著弱小、畸形的身軀在地球上艱難延續2億年？
道格拉斯·福克斯將帶著我們看看這些遲緩、畸形的動物，是如何應對殘酷的環境和生存鬥爭，並在地球上生存2億年的。這也讓我們不得不重新思考演化的法則。
撰文|道格拉斯·福克斯（Douglas Fox）
翻譯|紅豬
紐斯河泥螈（Necturus lewisi）的生活節奏很慢。這種褐色蠑螈大約有人的手那麼長，棲息在美國北卡羅來納州的河流當中。它們的「狩獵」方式是在河床上靜靜趴著，等待一只昆蟲從眼前遊過，然後沖上去將獵物吞下——這完全是下意識的反射行為。紐斯河泥螈的一生都被困在水裏，它們就像是體型過大的幼體，永遠無法完成變態（metamorphosis，兩棲類等動物個體發育過程中形態、結構和生理功能發生巨大變化的過程）：它們的腿太小、太軟弱，支撐不起身子，它們的腳趾沒有長全，上頜骨也是缺失的，頸部還鼓起兩塊松軟的幼鰓。
長久以來，紐斯河泥螈和其他蠑螈身上始終有一個謎題讓科學家感到困惑，直到今天才初現眉目。這種動物的奇特性狀源於一副隱藏的重擔：它們的每一個細胞內都擠滿了DNA，DNA中的堿基對比人類細胞中的多出近38倍。
紐斯河泥螈的基因組是地球上所有四足動物中最大的。大部分哺乳類、鳥類、爬行類和魚類的基因組大小的變化範圍不大，一般包含5億~60億個堿基對。這些堿基對串成長鏈，構成了基因，而眾多的基因構成了動物的基因組。可是蠑螈基因組大小的變化範圍卻很大，少的有100億個堿基對，多的達1200億個。蠑螈的基因數並不比其他動物多，但是它們的基因組中塞滿了類似於寄生DNA的片段，這些片段失去了控制，不斷擴增。蠑螈巨大的基因組支配了它們生活的方方面面，並將它們推上了一條極慢的生存車道。它們拖著發育不全的身軀、結構簡單的腦和紙袋般薄弱的心髒艱難求生，有時卻可存活上百年。
或許是因為這副重擔的代價，蠑螈得到了一種奇妙的能力：再生。它們不光是四肢能再生，就連腦部在切除四分之一後，也能長回來——這種能力太利於生存了。
紐斯河泥螈在水下生活，到地面上就顯得笨拙。它們只會在昆蟲恰好遊過身邊時捕食。
膨脹的基因組
關於巨大基因組的疑問是在幾十年前的一段重要時期提出的，當時生物學家還剛剛將DNA認定為生命傳遞遺傳信息的分子。研究者起初認為，那些身體結構複雜的高等物種，例如包括人類在內的靈長類動物，理應攜帶較多的基因，並因此擁有一個較大的基因組。
但是到1951年，美國洛克菲勒醫學研究所的艾爾弗雷德·米爾斯基（Alfred Mirsky）和漢斯·裏斯（Hans Ris）推翻了這個成見。他們測量了幾十種動物細胞DNA的堿基對數量，結果驚訝地發現，一些巨型蠑螈細胞基因組中含有的堿基對竟比人類、大鼠、鳥類和爬行動物多出了幾十倍。
所有這些物種的DNA鏈都會纏繞成香腸形狀的結構，這種結構就叫做「染色體」。而那些基因組較大的物種的染色體看上去也被放大了，就像一個吹得太鼓的香腸形氣球，整條染色體上似乎都綴滿了額外的DNA。
在幾十年間，對巨大基因組的探索始終進展緩慢。科學家辛勤地對果蠅、線蟲和人類的基因組做了完整測序，但他們大多避開了蠑螈，因為蠑螈的基因組實在過於龐大，操作起來如同一場噩夢。直到2011年，美國科羅拉多州立大學的演化生物學家蕾切爾·米勒（RachelMueller）才終於跨出了一大步。
米勒和同事鎖定了6個無肺螈物種和美洲大鯢（Cryptobranchus alleganiensis）。分析結果證實了人們的猜想：蠑螈的基因組裏塞滿了轉座子。許多相同的轉座子同時存在於無肺螈和美洲大鯢基因組內，說明這些寄生DNA最初是在2億多年之前，在所有現生蠑螈的祖先體內開始不受控制地複制的。
最終，這些額外的DNA深刻改變了蠑螈的身體、腦和心髒。去看看其中基因組最大的那幾個物種，你一眼就能發現它們的身體是何等地畸形。
蠑螈龐大的基因組使這類動物擁有了一副嬰兒般行動不便的身體，但也賦予了它們再生四肢甚至部分腦組織的能力。
胚胎般的大腦
巨大的基因組常常會導致蠑螈長成「巨嬰」。在766個已知的蠑螈物種中，有超過39種完全無法從水生的幼體長成可以生活於陸地的成體。它們像紐斯河泥螈一樣，長著幼體的鰓和軟弱的四肢，終其一生只能困在水裏。
它們中的許多還缺失腳趾，因為它們的四肢始終沒有發育完全。紐斯河泥螈的後足只有4個趾（大部分蠑螈有5個）；兩棲鯢屬的物種每只腳只有1~3個趾；而居住在美國東南部的鰻螈科（Sirenidae）物種，甚至連後腿都沒有。
這些發現源於兩位科學家的合作，他們是來自美國加利福尼亞大學伯克利分校的著名蠑螈生物學家戴維·韋克（David Wake），和當時在德國不來梅大學攻讀博士學位的格哈德·羅特（GerhardRoth）。他們發現，蠑螈的腦部結構大多比蛙腦簡單。用韋克的話說，蠑螈的腦神經細胞是「胚胎狀」的：外形較大而圓，並且分化程度較低。
在這些現象中，羅特驚訝地發現了一個普遍規律：蠑螈腦部所缺失的特征，都是那些在發育晚期產生的。這看上去好像這些動物的時間太緊，它們的腦部來不及發育成熟。這種規律很容易解釋得通，因為當時剛好有另一位科學家揭示了蠑螈的巨大基因組和它們發育緩慢之間的聯系。
斯坦利·塞申斯（Stanley Sessions）現在已經是美國哈特威克學院（Hartwick College）的榮休教授。他曾是韋克的學生（本文中有好幾位專家都是），當時正在研究蠑螈四肢再生的特殊能力。塞申斯切斷了27種無肺螈的右側後腿，計算了它們重新生長的速度。這些動物的基因組中包含130億~740億個堿基對，是人類的4~24倍。果然，他發現基因組較大的物種，斷肢再生的速度比較慢。它們的未成熟細胞需要更長時間，才能分化成肌肉或骨骼這樣的特化組織。
韋克、羅特和塞申斯的研究也為理解另一個問題提供了基本依據，那就是為什麼基因組最大的那些蠑螈，會失去腳趾、後腿甚至變態的能力——它們「笨重」的基因組拖慢、阻礙了很多發育過程。大家想當然地認為，蠑螈發育受阻的原因很簡單：基因組越大，複制所需的時間越長，因而細胞也分裂得越緩慢。但是到2018年，基因組學取得了一項裏程碑式的進展，讓科學家開始批判性地思考這一問題。
那一年，研究者首次公布了一個完整的蠑螈基因組的數據，來自墨西哥鈍口螈（Ambystoma mexicanum）。這種動物能長到接近一個人的前臂那麼長，有著鉛筆似的細腿、披著絨毛的鰓和其他幼體特征，但它的基因組「只」有320億個堿基對，比紐斯河泥螈的1180億少了許多。這項研究指出，墨西哥鈍口螈的轉座子不只是單純地散布在基因間，而且還大量存在於基因內部的內含子（intron）區域中。
這個小細節產生了巨大影響。當一個基因表達時，其包括內含子序列在內的整段DNA，都必須複制成一條RNA鏈。接著內含子必須被修剪掉，然後RNA鏈才能作為模板，生產可以指導細胞發育的蛋白質。墨西哥鈍口螈的內含子序列長度可達人類的13倍，原因是其中塞滿了轉座子。於是，它們的RNA就要更長時間才能生成，引導細胞分化的指令也要更久才能生效，久到用塞申斯的話說，這些蠑螈「永遠也不會真正地長大」。
除了發育緩慢，基因組過大還會產生另一大沖擊。雖然科學家在150多年前就碰巧發現了這個現象，但它的重要性直到現在才剛剛被認識到。
紙袋似的心髒
19世紀初，一位名叫喬治·格利弗（George Gulliver）的英國軍醫一邊周遊世界，一邊追隨自己的興趣。每到一處，他都會采集當地物種的血樣，拿到顯微鏡下觀察，並測量其中的紅細胞。格利弗發現了迄今已知最大的紅細胞，屬於三趾兩棲鯢（Amphiumatridactylum），這種動物的四肢退化、極為細小，看起來就像一條鰻魚。它的紅細胞體積比人類的大了300倍。紅細胞大小僅次於三趾兩棲鯢的，則是一些蠑螈和一種肺魚。
我們現在知道，細胞大小和基因組大小是密切相關的：DNA越多，細胞就越大。為了容納大細胞，有的蠑螈直接長出了碩大的身軀。比如中國大鯢（Andriasdavidianus，俗稱娃娃魚）能長到1.8米長。
碩大的細胞構件還會堆出結構較為簡單的身體。試想你要組裝兩部完全相同的玩具車，一部用較小的積木，一部用較大的積木。如果車的大小固定，那麼用較大積木組裝的那部整體結構就會更簡單、更為棱角分明——蠑螈的身體似乎也是這樣。
20世紀80年代，如今在哈佛大學工作的詹姆斯·漢肯（James Hanken）為這條原理找到了一個經典例證。當時，漢肯正在研究索裏螈（Thorius）的腕「骨」（實際上是未硬化的軟骨）。這些物種是世界上最小的蠑螈，隱居在墨西哥的深山老林中，有一些小得能直接放在一枚硬幣上。索裏螈的幾十個近緣種都有同樣的8塊腕骨，雖然它們在演化中已經分別了幾百萬年。但是漢肯發現，在索裏螈中，這8塊祖傳的腕骨卻發生了部分融合。更驚人的是，就連在同一個物種內部，這些骨頭的排列也會出現差異。有的個體只有4塊腕骨，有的有7塊。還有的甚至左腕和右腕的骨骼排列都不相同。漢肯表示，這種差異「非比尋常」。他認為，索裏螈因為身子小細胞大，所以在胚胎階段沒有充足的細胞可以調用來形成腕骨。
漢肯的結論（即大細胞會導致身體結構簡化）吸引了米勒和她的博士生邁克爾·伊特根（Michael Itgen）。但是兩人懷疑，對於這些動物，這一點是否真的會造成什麼影響。2019年，他們啟動了一項雄心勃勃的研究課題，想揭示細胞大小的差異是如何影響心髒結構的。他們考察了9種無肺螈，它們基因組包含的堿基對數量從290億個一直橫跨到670億個。
無肺螈沒有肺，通過皮膚呼吸。而且它們只有1個心室，不像哺乳動物一樣有2個。當伊特根在顯微鏡下觀察時，他驚訝地發現無肺螈的心室竟如此特別。對於那些基因組十分小的物種而言，心室壁很厚且肌肉發達，心室腔內只留一小塊空間讓血液流過。隨著基因組變大，它們的心室會越來越空，周圍的肌肉壁也越來越薄。對那些基因組最大的物種而言，心室更是如同一只空空的袋子，周圍只有一層薄膜似的肌肉，有時甚至只有單層細胞那麼薄。
伊特根不清楚為什麼更大的基因組會塑造更空的心髒。他猜想，或許那些基因組較大的物種的心室需要更多空間來容納較大的血細胞，而血細胞的大小會影響血液的黏度。又或許是因為個體在發育時細胞分裂得不夠迅速，所以它們的心髒缺少肌肉，變得很空洞。
無論如何，這種「粗制濫造」的結構都會帶來沉重的代價。亞當·基科（Adam Chicco）在科羅拉多州立大學研究心髒生理學，他發現這種紙袋似的薄心室，與嚴重心力衰竭患者的心髒相似：心肌細胞變少，心室壁被拉伸而變得更薄，心髒泵血的功能越來越弱。
蠑螈如果是人類，已經走到鬼門關前了。韋克曾在2020年告訴我：「擁有龐大的基因組會在方方面面帶來高昂的代價。」然而蠑螈已經生存了2億年。「所以那肯定也有什麼好處。」他又說道。在尋找這些「好處」的過程中，科學家已經收獲了一些驚喜的發現，它們沖擊了傳統的觀念，有可能顛覆我們對演化的理解。
難以理解的畸變
韋克曾在2020年和我交談過兩次。他已在2021年4月逝世。但在死前，他和塞申斯終於在一個他們求索了幾十年的問題上獲得了深刻的認識：他們提出了一個理論，解釋了蠑螈和肺魚如何從巨大基因組中受益。這個理論萌芽於一次大膽的實驗。
塞申斯和他的本科生尤裏·馬塔耶夫（Yuri Mataev）麻醉了幾只火焰蠑螈（Notophthalmus viridescens），然後剝開它們薄薄的顱骨，將每只蠑螈的腦組織摘除了近四分之一，摘掉了負責嗅覺的腦區。對蠑螈來說，腿被切斷後再長出來是很容易的，但塞申斯想測試一下這種再生能力的極限。果然，「不出6個禮拜，它們的腦組織就重新長了回來。」塞申斯說。
這次實驗表明，即使蠑螈失去了通常在自然界中不會喪失的部位，它們也能啟動再生。這一點違背了演化論的基本原理——某種能力的產生，是因為環境壓力的推動。塞申斯猜想，蠑螈演化出再生能力，或許只有一部分原因是要應對外界的應激源，而巨大的基因組幫助它們加強了再生能力，並使這種能力最終成為了一種有益的「副作用」。
韋克和塞申斯的理論揭示了，那些遺傳物質裏的「寄生蟲」深刻地改變了蠑螈的生物學特性。包括人類在內，許多長壽的物種都會在發育完成之後限制剩餘的幹細胞數量，這是演化上的一種權衡，其目的是降低一種時刻存在的風險：細胞分裂失控，從而引發癌症。而蠑螈卻擁有更多的幹細胞，其幹細胞受的約束也小得多。
韋克和塞申斯的理論未必能充分解釋為什麼蠑螈能忍受巨大的基因組。雖然如果在極不巧的情況下失去了四肢，能夠使它們再生確實很方便，但蠑螈每天還是需要與畸形的心髒、腦和身體相伴。2021年年中，米勒、伊特根和漢肯進行了一場對話，他們從這種看似矛盾的情形中，推測出可能存在一種驚人的真相。
3人在Zoom上通話，討論空洞的心髒可能會對蠑螈的生存帶來什麼影響。「我的觀點很極端。」漢肯說，也許一顆空洞的心髒「根本沒有任何影響」。
雖然這個觀點聽起來奇怪，但米勒和伊特根卻認為它挺有道理。蠑螈的生長和移動都很緩慢。在迄今發現的脊椎動物中，它們的代謝率和氧氣需求都是最低的。伊特根和米勒研究的無肺螈更是連肺都沒有。伊特根說，或許蠑螈能夠忍受空洞的心室，「是因為它們對心髒功能的需求實在很低。」
的確，當塞申斯開展再生實驗時，他曾將12只火焰蠑螈僅有的心室（兩棲動物成體的心髒只有1個心室）都切除了一半。當時蠑螈血液噴湧、心髒停跳，但都活了下來，並長出了新的心室，這說明它們可能並不像哺乳動物那樣依賴心髒。
紐斯河泥螈可以通過鰓呼吸，以此彌補它孱弱的心肺功能。雖然體內塞滿了垃圾 DNA，這種蠑螈仍找到了生存的方法。
蠑螈似乎也沒有為它們奇怪的骨骼付出代價。漢肯認為，索裏螈能忍受結構簡陋的腕骨，是因為這些動物身體很小，對關節施加的壓力微乎其微。索裏螈同樣不需要有獵豹那樣設計精巧的四肢，因為它們不追捕獵物，只是靜靜趴著等候昆蟲經過身邊。
羅特補充說，既然蠑螈只需要等待獵物上門，它們的整個視覺系統都可以簡化。這方面最極端的例子是歐洲和美洲的網足蠑螈（Bolitoglossa）。由於腦部的簡化，它們失去了50%~90%的視覺神經元，因此無法區分一只爬過身邊的昆蟲和一顆滾過身邊的閃閃發光的金屬球。不過，網足蠑螈擁有地球上最快的舌頭之一，韋克說它們就像「舉著一把上好膛的槍在行走」，只要短短幾毫秒就能擊中一只昆蟲。
如果你也長了這樣一條舌頭，如果你不需要多好的視力，如果你能夠長時間蹲守，你的身體就會卸下許多壓力，那麼你也可以只要一個簡化的腦子、一顆空洞的心髒和幾塊奇怪的腕骨了。「那樣也沒什麼妨害，」米勒說，「真是挺深奧的。」
看到紐斯河泥螈的樣子，你很容易對它產生憐憫之情。遲緩的發育不僅使它無法變態，也可能阻止成年個體斷肢再生，真是殘酷的諷刺。因為無法穿過幹燥的陸地，這種泥螈只能被隔離在北卡羅來納州的2個小河流水系中。農業和開發使這裏的水質每況愈下。2021年6月，美國政府將種群大小不斷萎縮的紐斯河泥螈列為「受威脅」（threatened）物種。雖然蠑螈這一類群已經生存了2億年，但是對紐斯河泥螈這一個物種，我們仍禁不住要認為它的龐大基因組已經將它推向了滅絕的邊緣。
對此塞申斯並不太確定。這些臃腫的生物已經一次次證明，說到適者生存，我們對「適者」的認識總有偏頗，會優先考慮力量和敏捷。基因組中的寄生者拖慢了紐斯河泥螈的發育、撐大了它的細胞、扭曲了它的身體。這種反常的境遇將這種動物推入了演化之旅中一條奇特的小道，在這裏「適者」被重新定義，使強壯的心髒和複雜的腦都成了次要考慮。火災、洪水和小行星撞擊抹去了那些覆著皮毛、羽毛和鱗片，看起來適應性更強的物種，然而不知怎的，紐斯河泥螈卻傳下了血脈。
「這些蠑螈，」塞申斯說，「都是頑強的生存者。」
