幾十年來，二甲雙胍是最廣泛使用的降糖藥之一，也是2型糖尿病的首選治療藥物。新診斷患者通常先接受二甲雙胍單藥治療，血糖控制不理想或疾病進展後再加用其他藥物。
然而，這一經典治療模式也許將受到沖擊。歐洲糖尿病研究協會（EASD）年會上最新發表的一項長達5年的大型國際研究首次表明，新診斷患者早期治療就采用聯合治療，可以比二甲雙胍單藥更好地實現長期血糖控制，延緩胰島素的使用，對於延遲糖尿病並發症也至關重要。研究結果也同步發表於《柳葉刀》。
“驗證”聯合治療更優
這項研究名為“VERIFY”（驗證之意），由EASD主席，牛津大學（University of Oxford）糖尿病、內分泌和代謝中心的David Matthews教授領導，在34個國家的254個臨床中心開展。2012年-2014年間，研究納入了2001名兩年內被診斷為2型糖尿病的患者，患者接受二甲雙胍聯用一款DPP4藥物維格列汀（998人），或二甲雙胍單藥治療（1003人），並接受隨訪直至2019年。
研究分為3個階段。在階段1，患者按隨機分組接受聯合治療或單藥治療。每13周，患者需要接受訪視，進行糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測以評估治療反應。如果連續兩次訪視HbA1c水平都沒有保持在7%以下（2型糖尿病的治療目標），則視為治療失敗，隨後進入階段2，原二甲雙胍單藥組加用維格列汀，聯合用藥組方案不變。如果後續血糖仍然控制不理想，則進入階段3，改用胰島素治療。
約80%的患者完成了為期5年的研究。兩種治療方案的安全耐受性都良好。在研究階段1，二甲雙胍單藥組治療失敗的比例更高，為62.1%，也更快出現治療失敗的情況，中位時間為36.1個月。聯合治療組有43.6%的患者治療失敗，而且在研究結束時大部分患者仍然有效，只能預估中位治療失敗時間為61.9個月。統計來說，聯合治療組在5年內血糖控制失敗（≥7%）的風險降低49%。
階段2的情況也是相似的，聯合治療組在5年內需要使用胰島素的風險降低26%。
▲相較於二甲雙胍單藥治療（紅線），聯合用藥的患者（藍線）長期血糖控制更穩定（A），使用胰島素更晚（B）（圖片來源：參考資料<1>）
研究表明，與目前二甲雙胍單藥治療失敗後再加入第二種藥物的標准做法相比，早期聯合治療的策略能提供更大、更持久的好處。研究團隊認為，這可能是因為兩種藥物的作用機制互補，其中二甲雙胍增加胰島素敏感性，而維格列汀增強胰島β細胞功能。
糖尿病治療新時代？
在疾病早期就維持良好的血糖控制非常重要。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，早期強化治療組在研究完成10年後的血管並發症都更少。糖尿病和衰老流行病學研究（Diabetes and Aging epidemiology study）中，診斷後第一年的HbA1c值超過6.5%與隨後10年微血管事件和死亡風險等病情惡化有關。
研究團隊指出，使用二甲雙胍治療難以長期保持血糖HbA1c值低於6.5%，而真實世界證據顯示，單藥治療失敗後，後續方案沒有及時調整會導致高血糖時期的延長，也為後續優化治療增加了難度。
《柳葉刀》同步刊發的社論贊同，這項研究強化了“早期聯合治療有利於長期維持血糖控制、減緩糖尿病進展”的觀點。而且，這項研究起步時，DPP-4類降糖藥剛剛興起，近年來以GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑為代表的新型降糖藥還展現出了對心血管和腎髒的益處，“二甲雙胍作為所有2型糖尿病患者的起始藥物治療，現在受到了質疑。”
雖然這項研究反映了典型2型糖尿病患者的狀況，不過《柳葉刀》社論也提到，是否適用於所有患者還有待進一步研究。此外，目前2型糖尿病療法眾多，評估用於初始治療的不同藥物組合也是必要的。
社論作者，以色列耶路撒冷希伯來大學（Hebrew University of Jerusalem）Ofri Mosenzon博士對此抱有極大的期待，這項研究“正在開辟糖尿病治療策略的新紀元”。
