2022年03月25日 11:03
環球科學
假如不是在公共衛生領域，可能很少有人認識她們。但她們開發的疫苗，一直影響著這個世界。
撰文 | 栗子
審校 | clefable
有一種病，最初的症狀通常和感冒差不多，如流鼻涕、打噴嚏、輕微咳嗽、低燒之類。因此，當一個孩子剛剛患上那種疾病時，家長可能以為並無大礙，連醫生也很容易診斷成普通的感冒，並告知患者家屬不必太過擔心。
但輕微的早期症狀，大多只能維持一兩周，之後患者的病情便會加重：一陣陣地劇烈咳嗽，連續十幾聲甚至二十幾聲，咳到肺部空氣幾乎排盡，然後再大口大口吸氣，發出呐喊般的「呼呼」聲。這樣的咳嗽發作每次可持續數分鐘，隨著病情惡化，一天可發作十幾次到幾十次，且夜間更加頻繁。
這種疾病就是百日咳（pertussis），雖然成年人也會感染，但主要發生在嬰幼兒身上。嚴重的咳嗽不僅讓人嘔吐，一些幼小的患者還出現了窒息的狀況，臉也因缺氧而變藍，有時甚至走向死亡。而比起被呼吸暫停奪去生命，有更多的患者會死於並發症，特別是肺部感染。
上世紀20年代，美國每年估計約有6000個孩童因為患上百日咳而喪命，比白喉、猩紅熱、麻疹等等疾病導致的兒童死亡人數都要多。但直到30年代初期，還沒有一種疫苗能有效預防或治療百日咳。當孩子的咳嗽開始伴隨呼呼聲，這種情況可能持續兩三個月，而在這段時間裏，父母除了祈禱孩子平安挺過這場磨難，也幫不上什麼忙。
就在這大蕭條時期，密歇根州衛生署一間實驗室的科學家去探望了許多被類似病症折磨的小孩，也聽過許多父母絕望的故事。當然，探望可能只是個名目，科學家們更希望由此開始了解那種疾病的病原體，找到對抗它的武器。那時的她們大概不會想到，自己的研究會拯救多少人的生命。
診斷是第一步
早在16世紀，就已經有過關於百日咳這種疾病的描述。到了1906年，兩位法國科學家首次分理出它的病原體，那是一種細菌，後來以其中一位科學家的姓氏命名為百日咳鮑特菌（Bordetella pertussis）。
從那以後，有不少研究者都試圖制造百日咳疫苗，但在實驗中很少能得出一致的結果，因而收效甚微。1931年，美國醫學會的藥學和化學理事會甚至斷言：「看來百日咳疫苗根本起不到預防作用，而在徹底患上百日咳後，哪怕用上新鮮制備的疫苗也沒有治療效果。」因此，他們撤回了所有商業生產百日咳疫苗的批准。
不過在這20多年之間，百日咳疫苗的研究也並非毫無進展。丹麥血清研究所的索瓦爾德·馬德森（Thorvald Madsen）曾經在1920年代，用他開發的疫苗，兩次控制了法羅群島的百日咳疫情爆發。在1933年的報告中，馬德森提到有兩人在接種疫苗後的48小時內死亡，但他的成果還是點燃了後來者對研究百日咳的熱情。
同一時期的美國，每個州的衛生署都擁有專門用於細菌學分析的實驗設施，研究團隊也不斷擴張。因此，實驗室的負責人們希望能在吸收人才的過程中節省預算。而密歇根州衛生署的實驗室局負責人選擇的策略是：招募有才華的女性研究者，並給她們時間和經費繼續深造。
珀爾·肯德裏克（圖片來源：Grand Rapids History and Special Collections， Archives， Grand Rapids Public Library， Grand Rapids， MI）
大學時修讀細菌學專業的珀爾·肯德裏克（Pearl Kendrick），便是這樣加入了密歇根州衛生署的實驗室。她在1926年被派往實驗室局在大急流城（Grand Rapids）新開的分部；而後開始在約翰霍普金斯大學讀博，並在1932年拿到博士學位。
肯德裏克博士畢業後回到大急流城，當年百日咳正在城中肆虐，有不少孩童感染，於是她叫上實驗室的另一位科學家格蕾絲·艾爾德林（Grace Eldering），在完成日常分析工作之後，一起研究百日咳。艾爾德林和肯德裏克一樣，也是實驗室局在增員計劃當中招募的女性研究者。
格蕾絲·艾爾德林（圖片來源：Grand Rapids History Center， Grand Rapids Public Library）
由於百日咳的初期症狀與感冒類似，難以診斷，肯德裏克和艾爾德林的第一個目標是實現快速、准確的診斷，以便及時隔離感染者。為了達成這個目標，必須先取得病原體的樣本。
科學家和當地醫生與衛生部門建立關系，當醫生所在的社區出現百日咳感染者時，她們便前去拜訪那些飽受摧殘的家庭，收集病原菌。艾爾德林日後回憶說：「我們在了解那種疾病的同時，也了解了抑鬱症。」
當然，參與采集的不止這兩位研究者，團隊裏還有醫生、護士等等其他人員。收集樣本用的工具叫「咳嗽板」（cough plate），是底部塗著培養基的培養皿。人們把咳嗽板舉到離自己遠一點的地方，讓患者對著它咳嗽，這樣病原菌就可以留在培養皿上。
回到實驗室後，研究者將收集到的細菌培養成適合分析的菌落，再和過往研究中呈現的百日咳鮑特菌做比對，確認了自己觀察到的某一種細菌正是百日咳的病原體。她們在報告中寫道，那種細菌是「光滑的，凸起的，閃閃發光，像珍珠一般，幾乎是透明的」。
研究團隊還修改了當時標配的培養基，讓百日咳鮑特菌能在咳嗽板上迅速增殖，如此一來便可以將咳嗽板作為常規診斷工具來使用。此後，科學家便把咳嗽板提供給當地醫生，為他們提供診斷服務。
在這項研究中，團隊除了開發出診斷工具，還有一個額外的發現：在感染的前3周，兒童咳嗽時呼出的百日咳鮑特菌，足以感染其他兒童；大多數感染百日咳的兒童，到第4周就無法傳染他人；而在5周後，90%的患兒對他人來說已無風險。
這個發現十分重要，可以幫助官方更加科學地確定隔離期限。大急流城衛生部門依照團隊的建議，對患者實施隔離35天的政策，如果連續兩個咳嗽板都顯示陰性，在出現症狀的第28天即可結束隔離。
有效的疫苗，得到了推廣
診斷只是第一步，而研發出有效的疫苗，則是下一步。
從1933年起，肯德裏克和艾爾德林借鑒了那位曾經在法羅群島控制住百日咳疫情的科學家馬德森的方法，以及其他幾位曾經研制過百日咳疫苗的科學家的經驗，開始了疫苗研發。
簡單來說，研究者利用硫柳汞（Thiomersal）這種滅活劑，在冷藏室中處理了百日咳鮑特菌，處理時長超過一周。然後，科學家把滅活的致病菌注射到實驗動物的體內進行安全性測試。除此之外，考慮到從感染的不同階段提取的細菌，引發的免疫反應可能有強有弱，她們還將不同版本的疫苗注射進自己體內，以驗證疫苗的安全性。
這些實驗初步驗證了疫苗的安全性，接下來就需要一些人類志願者來參與疫苗接種試驗。研究人員努力說服居民參與大規模試驗，也通過當地衛生部門，將婦女組織、教師家長協會以及健康診所都協調起來，共同提升市民參與的積極性。試驗開始時，已有不少家長自願帶孩子前來接種。
至於對照組從哪裏來，肯特縣福利救濟委員會統計了當地兒童的百日咳感染情況，以及接受治療的情況。如此，研究團隊便能夠有針對性地選擇沒有接種疫苗的對照組，將兒童的年齡、性別、居住地區都與實驗組匹配起來。
在試驗過程中，市衛生部門會定期去兩組兒童家中收集信息，了解他們與感染者有無接觸，並用咳嗽板檢測他們是否感染。在1934~1935年的第一輪試驗中，共有712名兒童參與接種，每人接受4次注射。其中，只有3人感染了百日咳，且症狀輕微。相比之下，沒接種疫苗的對照組880人當中，有45人感染了百日咳：接觸過病患的對照組，有90%都感染了，且感染者都經受過連續咳嗽的折磨。
這項試驗讓科學家看到了希望：自己的疫苗或許真的保護了那些孩子。後來，他們又繼續進行了為期更長的試驗。從1934~1937年，對1000名接種兒童和1000名未接種兒童（且起初未感染）的統計數據顯示：接種組有56人感染百日咳，對照組則有300餘人感染。
數據令人心動，卻也遭受了不少質疑，因為其他一些流行病學家也用他們自己的百日咳疫苗做過類似試驗，但得出的結果是沒有保護力。對比研究報告，又無法看出是什麼因素造成了巨大差異。於是，美國公共衛生協會負責人韋德·漢普頓·弗羅斯特（Wade Hampton Frost） 介入了審查。
起初，弗羅斯特抱著挑錯的心態去到大急流城，認為不會有什麼對照實驗能滿足標准。但最終，他支持了肯德裏克與艾爾德林的研究成果，認為她們的數據可能展現了疫苗一定程度的保護力，這雖然不能成為最終結論，但至少可以作為後續研究的基點。
而隨著研究成果的發布，受到鼓舞的家長們蜂擁而至，希望自己的孩子也能參加日後的試驗。與此同時，研究團隊也得到了當時的第一夫人埃莉諾·羅斯福的支持。在進一步的試驗當中，科學家將原本的4劑調整為3劑，依然獲得了類似的效果。1938年，兒童用的百日咳疫苗在密歇根州開啟了大規模生產，並在兩年後推廣到了全國。
再後來呢？
當然，故事還沒有結束。
1942年，肯德裏克和艾爾德林首次推出了白喉-百日咳-破傷風聯合疫苗。
1944年前後，肯德裏克又遇見了一位新隊友。她叫隆尼·戈登（Loney Gordon），原本是一位營養師，但因為「白人男廚師不想聽黑人女營養師的話」而無法得到合適的工作，後來被肯德裏克請進了自己的團隊。
隆尼·戈登（圖片來源：Grand Rapids History Center， Grand Rapids Public Library）
戈登在團隊中的職責，是從許多不同的百日咳鮑特菌菌株當中，找到最強大、最適合成為疫苗的那個菌株——一個菌株的毒性，可能比另一個菌株高出許多倍。為此，她嘗試了數千種培養物，用她自己的話說：「看了幾百萬個培養皿，眼睛還在真是個奇跡」。在戈登的努力下，百白破疫苗又迭代出了新版本。
疫苗出現之後，美國的百日咳發病率和死亡率都出現了顯著的下降。1934年，每10萬居民當中，平均有209例發病，5.9例死亡。到了1948年，疫苗投入常規使用5年後，每10萬居民當中僅有51例發病，死亡案例則是每10萬人中不到1人。後來，肯德裏克又成為世界衛生組織的顧問，在不同國家建立起疫苗項目。
1980年，肯德裏克去世。密歇根大學公共衛生學院的院長理查德·雷明頓（Richard Remington）說：究竟有誰是因為接種了疫苗才免於感染，我們可能連一個確切的名字也說不出來，但如果沒有她們的疫苗，又有多少人會死於百日咳？
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