2022年03月30日 11:28
【科學快訊】
來源：神經現實
現在是2050年，你該做每月一次的例行體檢了。時代變了，你終於不再需要忍受五官科檢查、靜脈采血，再花費一周的時間來等待驗血結果。取而代之的是，護士笑臉相迎滿臉笑意地對你說：「現在，醫生要聞你了。」然後你被領進與一台巨大計算機相連的密封艙。當你在裏面放松休息時，從你的鼻腔和皮膚散發出的易揮發性氣味分子，會緩緩地飄進一台精密的人工智能儀，俗稱深鼻（Deep Nose）。
屏幕後的巨型電腦開始分析這些分子，將它們與已有的龐大嗅覺數據庫進行比較。一旦深鼻得到了足夠多的氣味，它就會將你的氣味和那些因系統性疾病而產生的氣味進行匹配，並生成一份健康報告。最後，你的私人醫生將與你一起查看結果，並規劃治療或調整用藥。這就是阿列克謝·庫拉科夫（Alexei Koulakov）研究員對未來醫療衛生服務的一個可能設想。
庫拉科夫在冷泉港實驗室*研究人類嗅覺系統是如何工作的，他從物理學家轉行成神經科學家，如今正在努力揭示人類如何感知氣味，並根據這些氣味「可聞」的特性對數百萬易揮發性分子進行分類。他計劃將現有的氣味編入一個全面的人工智能網絡，一旦建成，深鼻能夠識別某一個人的特定氣味，甚至其他任何值得關注的氣味集，無論是用於醫療還是其他目的。氣味是人或商品獨一無二的標志，因此深鼻也可以幫助邊境巡邏，嗅探旅客、貨物或爆炸物。庫拉科夫說：「它將是一個可以診斷或識別你的芯片，在機場你無需出示護照，只需出示你自己（的氣味）。」而醫生看病將不費吹灰之力。
經同行評議的研究表明，狗狗經過訓練後可以聞出某些癌症和結核病的特定氣味。但長遠來看，人工智能電子鼻可能更加經濟有效。
一個人的氣味能說明他的健康狀況嗎？答案是非常肯定的。德米特裏·林伯格（Dmitry Rinberg）曾經也是一名物理學家，現在是任職於紐約大學的神經生物學家，他與庫拉科夫正在合作研究嗅覺。他說：「空氣中分子提供的信息非常豐富，甚至可以讓你知道人們昨晚在酒吧喝的是哪種啤酒。」 他補充說，氣味可以揭示身體內正在發生的其他事情。「所以我們正試圖將這些信息用於基於氣味的診斷方法。」
最近的研究發現，包括癌症、結核病和帕金森病在內的許多疾病，可以通過改變人們體味的易揮發性化合物表現出來。我們的身體會釋放出特定的代謝產物，一些產物的分子容易揮發，並成為我們體味的一部分，也稱為 「氣味印記」。當我們生病，或者處於病前狀態時，我們的代謝過程就開始以不同的方式運作，釋放出不同的易揮發性分子或它們的混合物，我們的氣味印記也因此發生變化。庫拉科夫說：「這些分子帶有關於我們健康狀況的信息。」例如，帕金森病患者會產生異常大量的皮脂1 ，這是一種由皮膚表面皮脂腺排出的富含蠟質的生物體液，可以被靈敏的鼻子檢測到。深鼻可以從稀薄的空氣中獲取這一信息，從而讓醫生更快、更容易地下診斷，這也許還可以免去一些侵入性診斷操作。庫拉科夫說：「這將從根本上徹底改變診斷體系。」
希波克拉底、蓋勒努斯、阿維森納和其他古代醫生都使用嗅覺來診斷疾病：傷口有股難聞氣味，意味著可能有感染；口臭則預示著多種疾病。現在的醫生卻不再通過嗅聞他們的病人來進行診斷，因為現代社會人類的嗅覺功能普遍不佳，甚至可以說比我們祖先糟糕太多。我們的靈長類祖先約有850種不同類型的嗅覺受體，而在我們身上還在運作的只有350種，盡管通過不同的組合方式，我們能夠聞到的氣味數量已經足以達到一個天文數字。（其餘嗅覺受體則無法運作。庫拉科夫打趣道：「它們是我們舊日榮耀的殘餘。」） 與此同時，狗狗約有850種不同類型的嗅覺受體，小鼠約有1100到1200種，所以它們能夠分辨的氣味種類要多得多——包括那些人類由於機體疾病而產生的氣味。
科學家們如今也在利用動物的嗅覺資源來診斷疾病，已有一些通過同行評議的成功案例。最近，來自數個研究機構的一群科學家介紹了他們的合作研究：三只比格犬經過訓練後，成功識別有肺癌細胞血樣的准確率為97%。2《英國醫學雜志》（British Medical Journal）上發表的一項研究指出，狗狗能夠通過聞糞便來判斷人們是否患有結直腸癌。3 另一篇在《BMC癌症》（BMC Cancer）雜志上發表的論文則表明狗狗可以聞出卵巢癌。4 此外，在撒哈拉以南非洲地區，非洲巨鼠曾被訓練聞病人的痰液樣本，成為 「結核病診斷師 」。使用顯微鏡檢測結核病的結果其實很不穩定，准確率在20%到80%間浮動，而通過大鼠鼻子的幫助，成功檢出的准確率可提升高達44%。5
然而，使用動物進行診斷的方法也存在一些不足。首先，動物必須接受訓練，而訓練大量壽命不長的動物既昂貴、耗時，又不一定有效。此外，每當你想讓它們聞出另一種疾病的氣味時，你就必須再次從頭訓練所有的動物。林伯格說：「動物在實際診斷中的應用非常有限。」因此科學家們開始思考使用人工智能電子鼻代替動物的可行性。開發人工智能電子鼻遠比訓練動物更經濟，它們的使用壽命更長，並且可以配置標准軟件，定期進行全平台升級。這正是庫拉科夫對深鼻的設想——一個集捕捉氣味的「鼻子」和解釋氣味的「大腦」為一體的人工智能電子鼻。當然，這並不是一件容易的事。深鼻需要以人腦的神經機制為模型，但科學家們目前還沒有弄清楚人腦如何區分不同氣味。在生物學上，嗅覺行為比我們的視覺能力更複雜，且我們對此了解更少。識別氣味是一個精妙而又錯綜複雜的過程，在這個過程中，化學、生物學和物理學必須像演奏協奏曲一樣，同步協調地發揮作用——無論你是在享受玫瑰的芬香，還是捏著鼻子路過一堆狗糞。在你的鼻腔內，數以百萬計的嗅覺神經元正等待著下一個氣味分子的光臨。這些神經元有著稱為纖毛的微小指狀突起，它們漂浮在覆蓋鼻腔上皮細胞表面的粘液中。神經元的另一端被稱為軸突，它們經過顱骨內特殊通道一直向上延伸到大腦，通向因形似洋蔥而得名的嗅球。氣味分子進入鼻腔後與纖毛結合，神經元將這一信息傳遞到嗅球，嗅球對其進行解讀，從而產生了嗅覺。它還會將這些信號進一步傳遞至大腦的嗅覺皮層，其神經機制將會決定氣味的質量和濃度。
「看」到嗅覺：這張圖片顯示了一只齧齒動物在聞到戊酸甲酯時的大腦活動。這種油性液體散發出一種果香，常用於香水。大腦神經元內含有螢光蛋白，被氣味激活時就會改變顏色，深紅色對應更強的神經元活動。
— 該圖由紐約大學神經科學研究所林伯格實驗室的中山博史（音，Hirofumi Nakayama）博士提供。
一些分子只與某些特定的受體結合。正是由於這些特定組合，我們才能分辨玫瑰花香或狗糞的氣味。但這種看似簡單的握手機制仍然迷霧重重。一些科學家支持「立體結合理論」，該理論認為，不同氣味分子的特定受體，其立體結構各不相同。其他人則支持 「振動理論」，聲稱嗅覺受體探測分子的振動頻率，並將其「翻譯」為氣味。庫拉科夫說：「立體結合理論認為，嗅覺受體擁有特定形狀的結合口袋，一些氣味分子能與之結合，而其他分子可能在粘液中繼續尋找契合自身的受體。」
且不論哪種理論才是對的，深鼻的制造者目前面臨著巨大的挑戰。「鼻子」部分需要化學傳感器，來模仿神經元的結合作用。這些傳感器將與空氣中的氣味分子相互作用——不管是通過結合還是其他方法——探測它們的存在。隨後，傳感器將把電信號發送給深鼻的「大腦」，人工智能網絡會識別出探測到的分子。庫拉科夫設想感受器能像多層網絡一樣運作，就像生物大腦內神經元對各種氣味分子有不同反應一樣，以此來識別氣味分子內不同的組成部分和化學基團。
幸運的是，研究人員可以看到這種神經元活動在活體大腦中是如何發生的。現代科技讓我們可以看到大腦內部，觀察哪些嗅覺受體對哪些氣味產生反應而被激活。由於這需要進行腦部手術和基因改造，人體實驗自然不太現實，而大鼠、小鼠這時就幫了大忙。這便是林伯格實驗室正在進行的項目。他們讓轉基因鼠的嗅覺神經元帶有熒光蛋白，當小鼠對某種氣味作出反應時，熒光蛋白就會發亮。借助植入熒光蛋白，他們可以穿過大鼠頭骨觀察到這一過程。
林伯格解釋說：「我們對小鼠進行基因編碼，使它們大腦的嗅球在出生時就帶有熒光蛋白，這樣就可以看到嗅覺神經元是如何活動。例如，玫瑰香味會激發27,72和112號受體，而狗糞會激發另一種受體組合。但誰知道呢？ 我們也可能會發現，玫瑰激活的嗅覺受體實際上和糞便一模一樣！」當小鼠聞到玫瑰、大便、咖啡或是被淋濕的狗狗等各種氣味時，不同的嗅覺受體會對此產生反應而被激活。
科學家們可以通過系統地收集這些神經元激活模式來積累不同的受體組合代碼。類似地，小鼠嗅球內的熒光蛋白當神經元對特定的氣味分子產生反應時，這些特定組合就會激活，比如人類在健康或疾病狀態下產生的不同代謝物。庫拉科夫認為，疾病可能會像雞尾酒一樣通過混合多種易揮發性分子而表現出來，因此齧齒動物的能力將特別有幫助。它們嗅覺受體的數量是我們的三倍，能聞到更多的混合物，可以幫助訓練深鼻聞到從人們身上散發但自己無法察覺的各種氣味。類似於大小鼠通過訓練可以檢測我們的結核病，它們也可以被訓練聞出我們的腫瘤，然後研究人員便能夠繪制出它們大腦中對不同癌症氣味產生反應的確切神經元。
庫拉科夫說：「一旦我們收集了信息，了解到鼠腦中哪些神經元會被何種氣味激活，我們就可以利用這些數據去訓練深鼻。這對繪制‘嗅覺圖譜’（olfactome）來說至關重要。」科學仍然還要幾十年才能實現電子嗅覺診斷。然而庫拉科夫預計，有了神經元能對特定氣味發光的小型齧齒動物軍團，或許在10年內就可以應用於疾病檢測，因為觀察它們多彩的神經元反應所需的技術已經出現。但模仿神經元與氣味分子結合所需的技術，也就是檢測人類代謝物的化學傳感器，仍然有待發明。只要完成了這一點，建立一個電子鼻來嗅探健康問題將變得非常容易。庫拉科夫說：「或許演化並未讓我們學會（用嗅覺）診斷疾病，卻使得我們有能力設計出程序來做到這一點 。」
作者：Lina Zeldovich | 封面：Morgan Schweitzer
譯者：Zetian | 校對：瑪雅藍
編輯：Nevaeh | 排版：呦呦呦尤
原文：
參考文獻
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