2022年04月07日 11:46
【科學快訊】
▎藥明康德內容團隊編輯
頂尖學術期刊《自然》今日上線的研究論文中，兩項大規模遺傳研究同時發表結果，指出了精神分裂症的遺傳根源。
數百名研究人員曆經十年，收集了大量精神分裂症患者與非病患對照組的DNA序列進行對比。有關基因和生物學機制的分析結果指出，精神分裂症來自神經突觸（神經元連接處）的交流中斷，並闡明了同一個基因的不同變異會如何影響精神和神經發育障礙的疾病風險。
「很長一段時間以來，精神疾病如同一個黑箱。不同於心血管疾病或癌症，對於這類疾病，我們對其機制幾乎沒有生物學線索。」其中一項研究的共同通訊作者、Broad研究所Stanley精神病學研究中心的Tarjinder Singh博士說，「這導致了在開發亟需的新療法時我們缺乏必要的洞見，只能一直迭代70 多年前偶然發現的抗精神病藥物。」兩項具有裏程碑意義的研究，不僅讓科學家們對精神分裂症有了新的認識，其結果也對精神疾病新療法的開發具有重要的指導意義。
Singh博士參與的國際聯盟SCHEMA分析了12萬餘人，專注於測定所有編碼蛋白質的DNA序列（即全外顯子組測序），鑒定出對疾病風險有很大影響的10個基因。這10個基因在中樞神經系統的神經細胞中表達最為豐富，具有多種分子功能，包括突觸的形成、結構和功能。而其中極為罕見的突變導致該基因無法產生完整的蛋白質，改變蛋白質功能，從而使個體患精神分裂症的風險數十倍的增加。
例如基因GRIN2A和GRIA3，編碼穀氨酸受體的一部分，這種受體分布在神經元進行信息交流的部位——突觸，用於接收鄰近神經元的化學信號。此次研究提供了明確的遺傳證據表明，這兩個基因的相關變異與精神分裂症有關。而且，大腦中GRIN2的活性在青春期達到高峰，往往也是精神分裂症患者開始出現症狀的時候。
「一般來說，任何一個人一輩子患精神分裂症的可能性大約為百分之一，」SCHEMA研究的另一位共同通訊作者Benjamin Neale博士說，「但如果有其中一種突變，可能性就上升到了10%、20%甚至50%。」
這十個基因中有一些在過去的研究中還被發現與癲癇、發育遲緩或智力障礙等神經發育疾病有關，但數據顯示，同一個基因中不同類型的突變可能會導致一系列不同的後果，表現為不同的精神障礙或神經障礙。
Neale博士認為，這10個基因的鑒定是精神分裂症研究的一個分水嶺，因為其中每一個都為後續開展生物學研究奠定基礎：「要從根源上治療這種可怕的疾病，這些發現是開發新療法的起點。」
由精神病基因組學聯盟（PGC）主導的另一項研究規模更大，涵蓋了多達近8萬名精神分裂症患者和超過24萬名對照者，是迄今為止規模最大的精神分裂症基因研究。
通過全基因組關聯研究（GWAS），研究人員總共在287個基因組位點（包括前一項研究鑒定出的那些基因）上找出了與精神分裂有關聯的常見變異。這些變異僅將疾病風險略微提高，但更為常見。
盡管涉及大量變異，這項分析同樣發現，這些與精神分裂症有關聯的基因組區域集中表達在大腦神經元中（包括興奮性神經元和抑制性神經元），並直接影響到突觸結構等與神經元功能有關的生物學機制。
結果還表明，神經元功能異常影響到多個大腦區域，這也就可以解釋為什麼精神分裂症有多種症狀，包括幻覺、妄想和難以清晰思考等。
「我們看到兩項研究結果共同指向突觸和精神分裂症風險之間的關系。」Neale博士強調。
▲兩種全基因組測序的方法識別出了影響精神分裂症風險的罕見變異（紅色）和常見變異（藍色），並發現它們可能往往影響相同的生物學機制（圖片來源：參考資料<3>）
精神分裂者是一種極為複雜的疾病，無論是對患者還是其家庭，都可能帶來長久的影響，而對其根源的理解有望推動更多科學家找到更好的方法改善患者的生活。「通過這些結果，我們或許可以認為在精神分裂症開始時看到了突觸異常或丟失，」參與研究的Steven Hyman博士總結說，「這讓我們有機會將來更早地為精神分裂症患者提供診斷和治療。」
參考資料：
<1> Tarjinder Singh et al。， （2022） Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia。
Nature Doi： https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04556-w
<2> Vassily Trubetskoy et al。， （2022） Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia。
Nature Doi： https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04434-5
<3> Conrad O。
Iyegbe & Paul F。
O’Reilly （2022） Origins of schizophrenia find commonground。
Nature Doi： https：//doi.org/10.1038/d41586-022-00773-5
<4> Landmark study reveals clearest genetic signals yet for schizophrenia risk。
Retrieved Apr。
7， 2022 from https：//www.eurekalert.org/news-releases/948653
<5> Biggest study of its kind implicates specific genes in schizophrenia。
Retrieved Apr。
7， 2022 from https：//www.eurekalert.org/news-releases/948754
