2022年01月05日 09:00
【科學快訊】
▎藥明康德內容團隊編輯
當地時間1月3日，美國Theranos公司創始人Elizabeth Holmes的判決結果公布。這位曾因「滴血驗癌」而名噪一時的企業家被認定4項刑事欺詐罪成立，除非上訴推翻此次裁決結果，否則Holmes將面臨牢獄之災。
Holmes的創業故事始於2003年，當時19歲的她從斯坦福大學輟學並創立血液檢測公司Theranos。經過數年發展，該公司的設備號稱能通過僅僅幾滴血就能檢測出數百個指標，篩查出包括癌症、糖尿病在內的多種疾病。這項「革命性的突破」使得Theranos公司和Holmes本人聲名鵲起。2015年，Theranos公司的巔峰估值達到90億美元，Holmes也入選了福布斯的全美白手起家女富豪榜單。
然而，泡沫的破滅只在一瞬之間。2015年10月，外媒的一篇報道揭露了Theranos公司的一系列欺騙行為，指出「新設備」的血檢結果實則多由傳統設備完成。隨著為期半年的調查結果出爐，Holmes從明星企業家一夜之間淪為商業騙子。隨之而來的是Theranos公司的倒閉以及Holmes接下來的監獄生活。
Holmes的「滴血驗癌」早已認定為一場為人唾棄的騙局，不過對於科學家來說，癌症的液體活檢或者說血檢，的確是一個備受關注的新興領域，進展也是層出不窮。那麼，目前癌症的液體活檢發展如何？我們距離「驗血測癌」還有多遠？
在癌症早期，患者往往缺乏明顯的特征性症狀，而發現時癌症常常已經轉移。這也是當前多種癌症致死率居高不下的一個重要原因。因此，實現早期篩查是提升癌症患者生存率的關鍵。
在液體活檢中，最常見的檢測目標是循環無細胞DNA（cfDNA）。cfDNA是遊離在血漿中的DNA片段，這些長度只有大約150個堿基對的片段通常來自正常組織，但對於癌症患者，他們體內的癌細胞也會貢獻其中的一小部分cfDNA。而這些包含了與癌症相關的突變的DNA片段，就成了液體活檢的主要檢測對象。
不過，基於液體活檢的檢測工具開發並不順利。一方面，早期癌症患者釋放至血漿中的DNA片段含量較低，極端情況下cfDNA中只有不到0.1%來自癌細胞，要檢測出癌細胞的DNA片段絕非易事。另一個問題則是存在假陽性：除了癌症，血細胞的良性增殖也可能產生突變，這種「意義不明的克隆性造血」也可能被誤認為是癌症信號。此外，由於不同部位的癌症可能產生相似的信號，因此難以辨別癌細胞的來源。
面對這樣的局面，最近幾年，一些研究開始嘗試新策略。其中一種，便是引入蛋白標志物的檢測。
2018年，約翰·霍普金斯大學的研究團隊發表了一篇革命性的《科學》論文。這項研究將cfDNA測序和與癌症相關的血清蛋白標志物結合，開發出了一個用於篩查癌症並明確癌症組織來源的算法。通過對16個基因和8個蛋白質的檢測，這個名為CancerSEEK的算法能檢測出8種不同類型的癌症。在對上千名癌症患者的測試中，CancerSEEK的平均檢出率為70%，其中對卵巢癌和肝癌的檢出率高達98%。而對健康志願者血液樣本的檢測顯示，檢測的特異性超過了99%，即有效地避免了假陽性。
兩年之後，CancerSEEK更進一步。在另一項發表於《科學》的前瞻性研究中，CancerSEEK的檢測對象換成近萬名未出現症狀的健康女性，以模擬現實世界的情況。結果，CancerSEEK共檢測出26位傳統方法沒有發現的癌症患者。這些癌症病例包含10種類型，其中7種（例如卵巢癌、腎癌）缺乏通過批准的傳統篩查手段。
另一方面，傳統篩查手段另外篩查出了22位癌症患者。因此，將CancerSEEK與傳統的篩查手段結合使用，可以將篩查出的癌症病例翻倍。這項研究同樣展現出了較低的假陽性率。單獨使用CancerSEEK共檢測出101例假陽性，假陽性率約為1%；結合PET-CT後，假陽性率下降至不足0.4%。
另一種液體活檢策略是檢測DNA甲基化特征。對於癌症患者，DNA甲基化變化數量眾多並且分布的位點豐富，這樣的特征能提升液體活檢的靈敏性。而不同組織發育過程中甲基化特征不同，因此通過檢測甲基化特征來判斷DNA的組織來源，應該也具有足夠的特異性。
2020年，一項發表於《腫瘤學年鑒》的研究就通過1.5萬人的試驗發現，該方法對於早、中期癌症的整體檢測率為44%，檢測的特異性達到99.3%，並且能判斷出93%的已知癌症的位點。
那麼，這些突破距離真正為我們所用還有多遠？事實上，無論是Thrive Early Detection公司開發的CancerSEEK，還是GRAIL公司對於DNA甲基化的檢測結果，都已經獲得了FDA授予的突破性醫療器械認定，並且更多大型試驗也在進行中。此外，我們也能看到其他企業與研究機構，正通過各自的方式嘗試實現癌症的液體活檢。或許距離這些檢測工具最終獲批上市，還有一些臨床試驗與幾年時間，但只有腳踏實地、用數據說話，才能打造出真正可靠的篩查工具，而不是出現下一個Holmes。
參考資料：
<1> Joshua D。
Cohen et al。
Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test。
Science （2018）。
https：//www.science.org/doi/full/10.1126/science.aar3247
<2> Anne Marie Lennon et al。 Feasibility of blood testing combined with PET-CT to screen for cancer and guide intervention。 Science （2020）。 https：//www.science.org/doi/full/10.1126/science.aar3247
<3> M.C。
Liu et al。 Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA。 Annuals of Oncology （2020）。 https：//www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534（20）36058-0/fulltext
<4> Mark Kalinich et al。 Cancer detection： Seeking signals in blood。Science （2018）。 https：//www.science.org/doi/10.1126/science.aas9102
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