2022年02月08日 09:00
【科學快訊】
一些類型的病毒具有高度的變異能力，且能反複感染人群。而有時，二次感染可能比初次感染更嚴重。這個問題的出現，正是因為強大的免疫系統中有一個無解的「漏洞」。
撰文 | clefable
審校 | 栗子
每個冬春季，流行感冒都會如期而至，它們似乎一直潛伏在我們的周圍，靜候時機一次次撲向人群。在流行感冒病毒中，有一種病毒——甲型流感病毒（influenza A viruses）的傳染性和致病性均很強，讓人畏懼。它曾引發數次的流感大流行，給人類帶來了重大的傷害。
這類病毒中的一些毒株會長期存在於野生鳥類、家禽和豬等動物體內。其中一些毒株在變異後，能導致宿主患病，或通過跨物種傳播感染人類，導致一些較大的疫情，例如引發1918年大流感的H1N1病毒（原始宿主是豬）。2009年春節至第二年的8月，一種新型的H1N1病毒毒株卷土重來，又引發了一次流感大流行。
哪種流感更嚴重？
包括H1N1病毒在內，甲型流感病毒上的H和N，分別指的是兩種抗原——血凝素和神經氨酸酶。它們是兩種容易突變的糖蛋白。科學家又根據血凝素的類型，將甲型流感病毒分為A類（H1,H2和H5）和B類（H3,H7），同類中病毒的親緣關系會更近。
流感病毒在感染初期會引發相似的症狀，例如發熱、咳嗽、惡心和喉嚨痛等。然而，如果具體到某一位患者身上，感染後是否會出現更嚴重的症狀例如呼吸困難、形成肺炎等，還很難說。不過，這也不是完全不可預測。2016年，一項發表於《科學》的研究發現，根據人類曆史上出現過的流感疫情，可以解釋目前流行的甲型流感病毒H5N1和H7N9在人群中的致病情況。
H5N1是一種高致病性禽流感，在鳥類中傳染性強、致死率高，1997年首次發現它能感染人，人在感染這種病毒後死亡率約為60%。而H7N9導致的重症率與死亡率均比2003年流行的SARS略高。這2種病毒每年都會導致數百人出現嚴重症狀或死亡。
一般來說，當人體初次遭受病原體感染，並將其清除後，人體就會形成免疫記憶。如果後期再遭遇這種病毒，記憶細胞就會被激活，它們能迅速反應，加快清除病原體。在這項研究中，有一些人在1968年之前出生，經曆了H1N1,H2N2等A類流感病毒的暴發，並在之後經曆了H3N2等B類流感病毒的暴發。按理說，他們對A類和B類甲型流感病毒應該都有很好的免疫能力，但事實是他們對B類病毒的免疫能力低，更容易因感染H7N9，進而出現嚴重的症狀。
在2009年，H1N1流感疫情暴發，這次的病毒是新的H1N1變種。當時的科學家注意到了一個現象，當感染者接觸一種新的流感病毒變異株時，他們體內更傾向去產生一種廣泛性的抗體，它能和新病毒、老病毒抗原上共有的位點結合，而與新病毒抗原上新的位點結合的抗體產生的很少。這常常會導致一個問題，也就是身體在不停地產生新抗體，但卻無法徹底殺死新的病毒。
在2016年的研究中，科學家推測一個人一生中對抗流感病毒的免疫能力強弱，跟他的出生年份有關（因為不同時代有不同的流感毒株在流行）。或者說，人生接觸的第一種流感病毒，會影響那個人以後對這種病毒的免疫力。
「偷懶」的免疫系統
早在1960年，美國第一位分離出流感病毒的科學家小托馬斯·弗朗西斯（Thomas Francis Jr）就描述了這種現象，他將其稱為免疫原罪（original antigenic sin）。具體解釋是，人體的免疫系統會受制於第一次接觸的抗原引起的免疫反應，當後續出現之前病毒（或細菌）變異形成的新毒株時，免疫系統仍會用最初的免疫反應去對抗新病毒，而不會產生對抗新毒株的新抗體，進而導致免疫能力降低。
1918年暴發的H1N1流感的病毒顆粒（圖片來源：Cynthia Goldsmith/CDC）
這個現象和人體的免疫記憶有關。在遭遇初次感染時，人體會產生壽命很長的記憶B細胞。在後續遇到相同的感染時，這些記憶細胞就能很快識別出病原體，激活免疫反應。這個過程比重新識別病毒更快，能讓免疫系統占據時間上的優勢，減少了身體的損傷程度。但當第二次入侵的病毒的抗原存在一些基因突變時，可能就會出現免疫原罪的現象。也就是說，B細胞產生的抗體還是針對第一次的病毒，與第二次感染的病毒的親和力會下降，導致免疫反應效率降低和反複感染。
不僅是流感病毒，目前科學家已經在多種病毒感染中發現了這種現象，例如導致登革熱的登革病毒。登革病毒（有4種亞型）由伊蚊傳播，人在被攜帶有登革病毒的伊蚊叮咬後，2~7天後會出現登革熱，症狀包括發熱、肌肉或骨關節酸痛等。而當發燒緩解後，患者有可能好轉，有可能出現更嚴重的症狀例如滲透性出血，嚴重時會休克。
一些研究發現，這種疾病有一個明顯的流行病學特征：容易發生在感染過一次的人中——通常第二次感染的病毒亞型與第一次並不相同，且患者更易出現更嚴重的症狀，包括登革出血熱和登革休克症。
這對於感染者來說很不樂觀，目前科學家普遍認為一個假說可以解釋這一現象——抗體依賴性增加（Antibody-dependent enhancement）。一些抗病毒抗體與病毒結合後，能被巨噬細胞吞噬。但如果抗體並非特別針對新的病毒，它與後者的親和力就會不夠強，這時病毒會從抗體上脫落下來。特別是登革病毒，它們本身就能感染巨噬細胞，這樣相當於抗體幫助了它們傳播。
除此之外，一些研究者認為登革出血熱還與細胞毒性T細胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL，通常是CD8+ T細胞）出現的免疫原罪現象有關。這類T細胞是人體內主要的殺傷性T細胞，幾乎能和人體內任何一個被病原體入侵的細胞結合。識別細胞後，它們能釋放一些細胞因子，使得被感染的細胞以一定方式死去。
20世紀末期，科學家曾進行了一項實驗，他們讓小鼠先感染一種原始的腦膜炎病毒LCMV，小鼠體內的CD8+ T細胞會產生免疫反應殺死這些病毒。隨後，研究人員用LCMV的變異株去感染這些小鼠，結果發現CD8+ T細胞的免疫活性變低，無法有效清除新的毒株。
一些研究還發現，在出現嚴重的LCMV感染的小鼠體內，主要針對新毒株的CD8+ T細胞數量占比只有25~50%。新的毒株更容易激活小鼠體內對舊病毒有記憶的CD8+ T細胞，而不是那些沒有接觸過抗原、新的T細胞，而這些新的T細胞才最有潛力殺死這些變異株。
借助以往的免疫記憶去對抗變異株的感染，有點像是免疫系統在「偷懶」，但這也是適應性免疫中極其關鍵的部分。如果不是如此，我們的身體可能每次感染都會受到嚴重的損傷，而且需要經過很長時間才能得以康複。
更多的病毒
目前，科學家已經發現人體在應對流感病毒、登革病毒、冠狀病毒、乙型肝炎病毒和HIV感染時，都存在免疫原罪的現象。而這些病毒的一個共同的特征是都具有高度的變異性。
目前正在肆虐的新冠病毒，可能也會導致抗原原罪的現象。一些研究發現，兒童產生的中和性抗體與新冠病毒結合得更加緊密。而在成年人體內，出現更多的是一些廣泛免疫性的抗體，能結合多種冠狀病毒，但這些抗體對新冠病毒的中和能力不夠強。
但還有研究發現，一些中和其他病毒的抗體也能中和新冠病毒，緩解感染症狀。因此，目前還並不完全抗原原罪現象在新冠病毒感染中的作用。不過，注意到這種現象，也能幫助人們認識到免疫系統可能存在的一些弊端，有利於新冠疫苗和藥物的開發。
雖然，人體在對抗變異的病毒時，總會遇到難題，但人體並非單打獨鬥，目前針對HIV已經有了一些有很好預防效果的疫苗，登革熱病毒也有一些有效的治療方法，能將死亡率降低到1%以下。當我們知己知彼時，或許將能更好地對抗這些病毒的感染。
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