在對抗艾滋病的漫長鬥爭中，微積分曾發揮過關鍵作用：畢業於加州理工學院物理學系的何大一正是利用數學計算，糾正了生物醫學界對艾滋病的錯誤認識，他和同事的計算結果讓醫生們認識到，HIV並不存在什麼休眠期，而是從感染開始，免疫系統就在激烈地與HIV搏鬥，因此越早用藥越好。而且，著名的雞尾酒療法，也就是3種藥物聯用才能防止HIV產生耐藥性，也是源自何大一和同事的數學計算。
撰文 | 史蒂文·斯托加茨（Steven Strogatz）
翻譯 | 任燁
盡管微分是思維的虛構產物，但自從萊布尼茨發明微分以來，它們就以非虛構的方式深刻地影響著我們的世界、社會和生活。接下來我們通過一個現代的例子，看看微分在幫助人們理解和防治HIV方面起到的支持作用。
從20世紀80年代起，一種神秘的疾病每年在美國導致幾萬人死亡，在全世界造成數十萬人死亡。盡管沒有人知道它是什麼、來自哪裏或者由什麼引發，但它的影響卻顯而易見。它會嚴重削弱患者的免疫系統，使他們變得易受罕見癌症、肺炎和機會性感染的侵害。這種疾病的致死過程緩慢、痛苦，還會損毀患者的容貌。醫生稱其為獲得性免疫缺陷綜合征或者艾滋病（AIDS），它讓患者和醫生都備感絕望，因為根本看不到治愈的希望。
基礎研究表明，引發艾滋病的罪魁禍首是反轉錄病毒。它的致病機制非常陰險：病毒攻擊並感染被稱作輔助性T細胞的白細胞，這類細胞是免疫系統的關鍵組成部分。一旦進入T細胞，病毒就會操縱細胞的遺傳機制，並利用它們制造更多的病毒。然後，這些新的病毒顆粒從細胞中逃脫，「免費搭乘」血流及其他體液，去尋找和感染更多的T細胞。人體免疫系統對這種侵襲做出的反應是，試圖將血液中的病毒顆粒清除出去，並盡可能地消滅感染了病毒的T細胞。在這個過程中，免疫系統也殺死了自身的一個重要組成部分。
第一種獲批用於治療艾滋病的抗反轉錄病毒藥物出現於1987 年。盡管它們通過幹擾操縱過程減慢了HIV的感染速度，但並不像預期的那樣有效，而且病毒常會對它們產生抗性。1994年出現了另一類藥物——蛋白酶抑制劑，這類藥物通過幹擾新產生的病毒顆粒，阻止它們成熟和使它們不具備傳染性來抑制HIV。雖然蛋白酶抑制劑也無法治愈艾滋病，但對患者而言它們已經是天賜之物了。
蛋白酶抑制劑問世後不久，由何大一博士（曾就讀於加州理工學院物理學專業，應該對微積分很熟悉）領導的研究團隊和數學免疫學家艾倫·佩雷爾森合作開展的一項研究，改變了醫生對HIV的看法，也徹底改變了他們的治療方式。在何大一與佩雷爾森的這項研究之前，人們認為未經治療的HIV感染通常會經曆3個階段：曆時幾周的急性初期，最長可達10 年的慢性和無症狀期，艾滋病末期。
在第一階段，也就是一個人感染HIV後不久，他會表現出發燒、皮疹和頭痛等流感樣症狀，血流中的輔助性T細胞（也被稱為CD4細胞）的數量驟降。T細胞的正常數量是每立方毫米血液中約有1 000個，而在HIV感染初期T細胞數量會降至幾百個。由於T細胞能幫助身體對抗感染，所以它們的損耗會嚴重削弱免疫系統。與此同時，血液中的病毒顆粒數量（病毒載量）猛增，之後隨著免疫系統開始對抗HIV感染而下降。於是，流感樣症狀消失，患者感覺好多了。
在第一階段結束後，病毒載量令人疑惑不解地穩定在一個可以維持多年的水平上，醫生將這個水平稱為「調定點」。一個未經治療的患者可能會存活10年，除了持續性的病毒載量和緩慢下降的低T細胞數量外，沒有任何HIV相關症狀和實驗室結果。但最終無症狀期結束，艾滋病發病，這一階段的特征是T細胞數量進一步減少而病毒載量激增。未經治療的患者一旦病情發展成完全型艾滋病，機會性感染、癌症和其他並發症通常會導致他們在兩三年內死亡。
解開這個謎團的關鍵，就在於HIV感染長達10年的無症狀期。這是怎麼回事呢？HIV是潛伏在人體內嗎？我們已經知道有些病毒會在人體內潛伏，比如，生殖器皰疹病毒能潛伏在神經節中以躲避免疫系統的攻擊；水痘病毒能在神經細胞中潛藏多年，有時還會引發帶狀皰疹。而對於HIV感染，我們不知道它為什麼會有潛伏期，但何大一和佩雷爾森的研究讓這個問題的答案浮出了水面。
在1995年的一項研究中，出於探測而非治療的目的，他們給患者服用了蛋白酶抑制劑。這推動患者的身體偏離了調定點，也讓何大一和佩雷爾森有史以來第一次跟蹤到免疫系統對抗HIV的動態過程。他們發現，在服用蛋白酶抑制劑後，所有患者血流中的病毒顆粒數量都呈指數下降。血流中的病毒顆粒每兩天就會被免疫系統清除掉一半，這樣的衰減率令人難以置信。
佩雷爾森和何大一利用微分學為這種指數式衰減建模，並從中提取出其驚人的效果。他們用未知函數V（t）表示血液中不斷變化的病毒濃度，其中t表示施用蛋白酶抑制劑後經過的時間。然後，他們假設在無窮小的時間間隔（dt）內，病毒濃度會發生多大的改變（dV）。他們的數據表明，每天血液中都有恒定比例的病毒被清除，當據此外推無窮小的時間間隔（dt）內的情況時，這個比例也許會保持不變。由於dV/V是病毒濃度的比例變化，所以他們的模型可以表示成下面的方程：
其中，比例常數c是清除率，它衡量的是身體清除病毒的速度有多快。
上面的方程是一個典型的微分方程，它把微分dV與V及經過時間的微分dt聯系在一起。通過運用基本定理對方程兩邊積分，佩雷爾森和何大一解出了V（t），並發現它滿足：
其中，V0是初始病毒載量，ln表示自然對數（牛頓和墨卡托在17 世紀60 年代研究過這種對數函數）。求這個函數的反函數可得：
其中，e是自然對數的底，這證明了模型中的病毒載量的確呈指數式衰減。最終，通過用指數式衰減曲線去擬合他們的實驗數據，何大一和佩雷爾森估算出之前未知的清除率c 的值。
而對那些喜歡導數勝過微分的人來說，該模型的方程可以改寫為：
在這裏，dV/dt 是V的導數，它衡量的是病毒濃度增長或下降的速度有多快。導數為正值表示增長，導數為負值則表示下降。由於濃度V是正值，所以–cV必定為負值，導數也必定為負值，這意味著病毒濃度必然下降，就像我們在實驗中看到的一樣。此外，dV/dt 與V之間的正比關系意味著，V越接近0，病毒濃度的下降速度就越慢。直觀地說，V緩慢下降的情況就好比你先往水槽裏灌滿水再向外排水，水槽裏剩下的水越少，水的排出速度就越慢，因為將水向下推的壓力越來越小。在這個類比中，病毒數量就像水一樣，而免疫系統清除病毒的過程則像水槽向外排水一樣。
在為蛋白酶抑制劑的效果建模後，何大一和佩雷爾森對他們的方程進行了修正，以便描述在施用藥物前病毒載量的情況。他們認為方程會變成：
在這個方程中，P指在未受抑制的情況下新病毒顆粒的產生速度，它是當時的另一個重要的未知量。何大一和佩雷爾森設想在施用蛋白酶抑制劑之前，被感染的細胞每時每刻都在釋放新的感染性病毒顆粒，然後它們又會感染其他細胞，以此類推。這種燎原之勢正是HIV具有巨大毀滅性的原因。
但在無症狀期，病毒的產生和它們被免疫系統清除之間顯然存在著一種平衡狀態。在調定點，病毒的產生速度和被清除速度同樣快，這為病毒載量為何能多年保持不變提供了新的見解。用水槽裏的水來類比的話，這種情況就像你同時打開水龍頭和排水口一樣。當流出量等於流入量時，水槽裏的水將會達到穩態水平。
在調定點，病毒濃度不變，所以它的導數必定為0，即dV/dt = 0。於是，穩態病毒載量V0 滿足：
何大一和佩雷爾森利用上面這個簡單的方程，估算出一個極其重要的數字，那就是免疫系統每天清除的病毒顆粒數量為10億個，而在此之前人們沒有辦法測量它。
這個數字出人意料，也著實驚人。它表明，在看似平靜的10年無症狀期內，患者體內持續發生著一場大規模的戰爭。每一天，免疫系統都會清除10億個病毒顆粒，而被感染的細胞則會釋放出10億個新的病毒顆粒。免疫系統全力以赴地和病毒展開了激烈的較量，戰爭似乎進入了膠著狀態。
1996年，何大一、佩雷爾森和他們的同事展開了一項後續研究，旨在更好地處理他們在1995年發現卻未能解決的問題。這次他們收集了在施用蛋白酶抑制劑後的更短時間間隔內的病毒載量數據，因為他們想獲得更多關於藥物吸收、分布和滲透進入靶細胞時發生的初始滯後現象的信息。在用藥後，研究團隊每兩小時測量一次患者的病毒載量，直到第6 個小時；然後每6小時測量一次，直到第2天；之後每天測量一次，直到第7 天。在數學方面，佩雷爾森對微分方程模型進行了改進，將滯後現象納入其中，並追蹤了另一個重要變量——被感染的T細胞數量——的動態變化過程。
當研究人員重新做了實驗，用數據去擬合模型的預測結果，並再次估算模型參數時，他們得到了比以前更加令人震驚的結果：每天產生而後又從血流中被清除的病毒顆粒多達100 億個。而且，他們發現被感染的T細胞的壽命只有兩天左右。雖然T細胞損耗是HIV感染和艾滋病的主要特征，但它們短得驚人的壽命卻使這個謎題變得更加撲朔迷離。
有關HIV的驚人複制速度的發現，改變了醫生治療HIV陽性患者的方式。在何大一和佩雷爾森開展相關研究之前，內科醫生要等到HIV結束所謂的休眠後，才會給患者開抗病毒藥物。他們的想法是，在患者的免疫系統真正需要幫助之前保存實力，因為病毒常會對藥物產生抗性，到那時就無計可施了。所以人們普遍認為，等到患者的病情發展後再進行治療是更明智的做法。
然而，何大一和佩雷爾森的研究完全顛覆了這種觀念：HIV並不存在休眠狀態，而是每時每刻都在和人體進行著激烈的戰鬥，因此從關鍵的感染初期起，免疫系統就需要盡快得到它能獲得的一切幫助。現在我們很清楚為什麼沒有一種藥物能長期起效，因為病毒的複制和突變速度都十分迅速，以至於它們總能找到逃避幾乎所有治療藥物的方法。
必須聯合使用多少種藥物才能打垮和抑制HIV，佩雷爾森運用數學工具對這個問題進行了定量估計。通過將HIV的測定突變率、基因組大小，以及最新估算出的每天產生的病毒顆粒數量等因素考慮在內，他用數學方法證明了在其基因組內的所有堿基上，HIV每天會多次發生各種可能的突變。即使是單一的突變也有可能產生抗藥性，因此單一藥物療法成功的希望十分渺茫。盡管同時使用兩種藥物的起效概率較高，但佩雷爾森的計算顯示，在所有可能的雙重突變中，有相當一部分也會每天發生。不過，聯合使用三種藥物的話，HIV就很難取勝了。計算結果表明，HIV能夠同時發生必要的三重突變以逃避三聯療法22的概率大約是千萬分之一。
何大一及其同事在臨床研究中對HIV感染者進行了三聯雞尾酒療法測試，並取得了相當顯著的效果。在兩周內，患者血液中的病毒水平下降為原來的1%左右；在接下來的一個月內，則檢測不到病毒了。
這並不是說HIV被根除了。不久後的研究顯示，如果患者暫停治療，病毒就會氣勢洶洶地卷土重來。問題在於，HIV可以隱藏在人體各處。它能藏匿於藥物無法輕易滲透的庇護所，或者藏身於HIV潛伏感染的細胞中並停止複制，這是一種躲避治療的狡猾方法。在任何時候，這些休眠細胞都有可能蘇醒並開始制造新病毒。這就是為什麼對HIV陽性患者來說堅持服用藥物很重要，即使他們的病毒載量很低或檢測不到。
盡管三聯療法不能治愈HIV，但卻把它變成了一種可以控制的慢性病，至少對那些有條件治療的人來說是這樣的。它給這種令人絕望的疾病帶來了治愈的希望。
1996年，何大一博士被評選為《時代周刊》的年度風雲人物。2017年，艾倫·佩雷爾森因為「給理論免疫學帶來了真知灼見並挽救了生命的深遠貢獻」，獲得了美國物理學會的馬克斯·德爾布呂克獎。目前，他仍在利用微積分和微分方程進行病毒動態分析。佩雷爾森最新的研究與丙型肝炎有關，這種病毒在全世界影響了約1.7億人，是肝炎肝硬化和肝癌的主要致病因素，每年導致35萬人死亡。2014年，在佩雷爾森的數學方法的幫助下，丙型肝炎的新療法被研發出來，就像每天服用一次藥片一樣安全簡單。令人難以置信的是，新療法治愈了幾乎所有的丙型肝炎患者。
